多發性骨髓瘤的治療進展

李彈彈，馬 杰，閆春艷，付 雪，李鳳月，侯新珺，劉林湘

(1.鄭州大學第一附屬醫院血液內科 河南鄭州 450052;2.青島市中心醫院 職業病科 山東青島 466042;3.新安縣人民醫院 血液科 河南洛陽 471800)

多發性骨髓瘤是一種漿細胞惡性增殖性疾病，其特征是骨髓微環境中惡性漿細胞克隆性增生，血液或尿中存在單克隆蛋白，并伴隨器官功能障礙。多發性骨髓瘤大約占腫瘤性疾病的1%以及血液系統惡性腫瘤的13%。近年來，造血干細胞移植以及藥物(如沙利度胺、來那度胺和硼替佐米)的應用已延長了患者的總生存時間。本文對多發性骨髓瘤患者在臨床上不同治療階段的治療方案進展綜述如下。

1 誘導治療

1.1 符合移植條件的誘導治療 預計進行骨髓移植的患者移植前誘導治療應盡量避免使用干細胞毒性藥物(亞硝基脲類藥物及烷化劑)。目前，將沙利度胺、來那度胺或硼替佐米引入誘導方案的治療已使完全緩解率增高，較傳統的長春新堿/阿霉素/地塞米松(VAD)方案緩解率明顯增高［1-4］。多項研究顯示硼替佐米/地塞米松(BD)方案與VAD方案相較，接近完全緩解率分別為14.8%、6.4%［5］。在自體干細胞移植前，用地塞米松加沙利度胺、來那度胺或硼替佐米的聯合治療，已被廣泛用作一種誘導治療方案，接近完全緩解率分別達到8%、15%和16%［6］。最近，一小樣本量研究應用了硼替佐米、地塞米松加多柔比星或環磷酰胺或沙利度胺的三藥聯合療法，接近完全緩解率分別為7%、39%、32%［7］。可見，硼替佐米/地塞米松/環磷酰胺方案治療效果較好，但樣本量較少，有待進一步大樣本量研究證實。

1.2 不符合移植條件的誘導治療 對于不適合移植的患者，誘導治療方案可同自體造血干細胞移植(ASCT)的誘導方案或包含以馬法蘭為基礎的聯合化療方案。多項研究顯示，VAD方案與馬法蘭/潑尼松(MP)、卡氮芥/環磷酰胺/長春新堿/馬法蘭/潑尼松(M2)方案相比較，有效率(分別為 73.3%、45.5%、68.2%)及緩解時間顯著提高［8］。一項薈萃分析涉及了包括1 685例患者的多項研究，比較MP方案是否加用沙利度胺的隨機研究，結果顯示，增加沙利度胺使無進展生存期(PSF)中位數延長了5.4個月，并使總生存期(OS)延長了6.6個月［9］。在一項關于 MP與馬法蘭/潑尼松/硼替佐米(VMP)隨機研究中，VMP方案使緩解率顯著增高，并顯著延長了PSF和OS時間［10］。馬法蘭和潑尼松加沙利度胺或硼替佐米的聯合療法，目前被認為是不符合移植條件患者的誘導治療標準。

2 移植治療

2.1 ASCT ASCT的對象包括:經初始治療或挽救治療獲得完全緩解或疾病穩定的患者。許多報道證實自體造血干細胞移植較常規化療更能提高完全緩解率及無瘤生存率，而早期與晚期移植相比較無明顯差異，但盡早移植可延長疾病PFS［11］。有學者認為二次移植與單次移植相比OS率未明顯提高，二次移植的益處是否超過了單次移植尚無定論［12-14］。對于大多數患者單次移植似乎是一種較適合的選擇，因為高應答率可通過使用包括沙利度胺、來那度胺或硼替佐米的誘導治療方案獲得，而且有可能通過移植后鞏固治療和維持治療獲得進一步提高［15］。

2.2 異基因造血干細胞移植 目前，異基因造血干細胞移植(HSCT)具有復發率低的特點，被認為是可治愈多發性骨髓瘤的唯一方案，但受供者來源及移植相關死亡率高的限制，影響了其在臨床中的使用。比較ASCT與HSCT在治療MM中的療效顯示:在高?；颊咧?，未發現OS有顯著差異;而162例新診斷的MM患者接受自體—同種異體移植，與接受兩次自體移植的患者相比PSF和OS增加［16］。

3 鞏固和維持治療

干細胞移植后應用硼替佐米、沙利度胺等藥物鞏固治療可使緩解率提高，減少微小殘留病灶。已有人報告，在自體移植后用4個療程的硼替佐米、沙利度胺和地塞米松的聯合治療進行鞏固，可使完全緩解率從15%增至49%［17］。數項隨機研究顯示自體移植或常規治療后應用沙利度胺維持治療可使無進展生存率有所改善［18］。但長期應用沙利度胺后的外周神經毒性限制了其作為常規藥物使用，而來那度胺有其相同的益處而毒性效應較少，且有報告稱其極少誘發第二腫瘤［19］。兩項獨立隨機研究顯示:曾接受自體造血干細胞移植的MM患者應用來那度胺維持治療與無維持治療相比，來那度胺維持治療使疾病進展危險降低了54% 和 58%［20］。

4 復發后的治療

治療復發性或難治性骨髓瘤的方案選擇，以患者對誘導治療的反應及患者維持治療的時間來決定。早期復發(即疾病確診6個月至1 a內復發)則考慮更換化療方案，晚期復發(即維持治療時間＞1 a)可考慮重復原方案或更換化療方案。有文獻報道，地塞米松/硼替佐米/來那度胺(BRD)的聯合方案使復發/難治MM患者中位PFS、OS分別為9.5和26個月，是復發性或難治性骨髓瘤患者的首選治療［21］。沙利度胺/地塞米松(TD)方案是一種有效的補救治療，不會誘發骨髓抑制，并且是在MM晚期階段或者存在血液系統毒性的情況下的一種有價值的選擇。對于復發難治的多發性骨髓瘤患者，自體造血干細胞移植是另外一種選擇，自體造血干細胞移植適用于治療過程中未接受移植的患者以及接受移植術并且其緩解的持續時間延長的患者［22］。

5 結語

骨髓瘤的發生率隨著人口的老齡化而升高。最近沙利度胺、來那度胺和硼替佐米等藥物的聯合治療以及造血干細胞移植等在臨床中的應用逐漸普及，延長了骨髓瘤患者的生存期。但不可否認的是多發性骨髓瘤有效治愈率仍然很低，開發更為有效的治療方案以及新藥的研發仍然是一項很大的挑戰，相信不久的將來通過遺傳學、生物學及藥學等多領域更深入的研究，MM的治療會取得更加令人滿意的效果。

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