中心性漿液性脈絡膜視網膜病變發病機制的研究進展

陸人杰，朱珊梅，唐風雷※(綜述)，朱太春(審校)

(常州市第三人民醫院 1藥事科， 2眼科，江蘇 常州 213000)

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)具有自限性，多數患者急性發病后4～6個月自行好轉，視力通常可恢復正常，30%～50%的患者首次發病后會再次復發，10%的患者會復發3次以上，頻繁復發后視功能嚴重減退，少數患者病程遷延持續6個月以上轉為慢性疾病，此時視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)呈現彌漫性失代償[1]。目前在CSC發病機制尚未明確的前提下，諸多研究側重以治療方案的作用機制和臨床療效反推發病機制，事實上各種治療方案本身的作用機制較為復雜，臨床療效難以判定。該文嘗試以CSC發病的相關因素為基礎總結分析CSC的發病機制。

1 CSC誘發因素

1.1精神因素與CSC的關系 “A型”行為特征是以人格為基礎的行為、性格和情感元素的復合因素群或行為群。“A型”是CSC發病的高危因素之一，“A型”患者的皮質醇和腎上腺素水平高于“B型”患者[2]。一方面，精神壓力增加會升高內源性皮質醇水平，降低免疫力；另一方面，患者精神壓力大可能增加吸煙和飲酒量，而吸煙和飲酒又能抑制一氧化氮擴張血管，造成血管收縮。中年男性發病率高于女性，也可能與男性吸煙、飲酒有關。盡管精神因素誘發CSC的證據尚未確定，但考慮到高水平皮質醇與CSC發病的密切關系，分析精神因素與皮質醇水平的關系有助于了解精神因素對CSC的影響。

1.2腎上腺素與CSC的關系 有報道稱[3]，4例患者大劑量攝入偽麻黃堿后CSC發病，停藥后病情緩解，說明CSC發病也與偽麻黃堿促去甲腎上腺素釋放有關。研究發現[4]，50%的CSC急性患者24 h尿游離皮質醇測定中皮質醇或四氫醛固酮水平升高，29.1%的患者單次晨血中兒茶酚胺水平升高，而尿中腎上腺素(兒茶酚胺分解產物)正常。兒茶酚胺升高后興奮交感神經，使脈絡膜血管對血管緊張素易感。與正常者相比，CSC急性患者腎上腺素和去甲腎上腺素血清水平分別增加(569±123) ng/L和(721±104) ng/L，視網膜厚度在急性期和恢復期增加，腎上腺素血清水平與黃斑中心凹厚度顯著相關(多元線性回歸模型F=5.413，P=0.0061)，黃斑中心凹厚度與視力顯著相關(r=-0.8046,P<0.001)[5]。因而推測，腎上腺素血清水平與黃斑水腫密切相關，并影響早期視功能損害程度，尤其是對視力的影響。

1.3糖皮質激素與CSC的關系

1.3.1外源性糖皮質激素 局部和全身糖皮質激素(glucocorticoid，GC)治療均可誘發CSC[6]。長期GC治療的全身性疾病，如過敏性血小板減少性紫癜、視神經炎、類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡也均可誘發CSC[7]。因此，以任何途徑(包括口服、靜脈滴注、吸入、皮膚外用和關節內注射)給予GC治療的患者都應考慮GC可能就是誘發CSC的發病因素。正在使用GC治療的患者一旦發現CSC應立即中止GC，再者使用免疫抑制劑或免疫調節劑控制原發炎癥[8]。

1.3.2內源性GC 有報道稱[9]，伴有1級高血壓、庫欣綜合征和腎上腺皮脂腺瘤的CSC患者的血清和尿液皮質醇水平升高，血清促腎上腺皮質激素水平降低，經腎上腺皮脂腺瘤切除術后3個月，CSC和視力均完全恢復。內源性GC增多導致血管對去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ反應性增加，血壓升高誘發CSC。皮質醇增多癥和交感神經興奮對CSC發病具有關鍵作用。

1.3.3GC誘發CSC機制 GC可降低組織型纖溶酶原激活劑活性，增加纖溶酶原激活物抑制劑1和α2-纖維蛋白溶酶抑制劑復合物活性，最終導致血小板聚集。GC導致的脈絡膜血管微循環異常與CSC患者的熒光素眼底血管造影和吲哚菁綠眼底血管造影觀察結果基本一致[10]。吲哚菁綠眼底血管造影顯示，在CSC發病時脈絡膜出現微循環異常，63%～100%的CSC患眼存在血液充盈延遲，脈絡膜循環障礙繼發RPE的損害[11]。因此，從血液流變學角度分析，CSC與脈絡膜血管循環障礙有關，并伴有脈絡膜缺血和病變區滲漏。GC不僅影響脈絡膜微循環，還抑制膠原蛋白形成，影響Bruch膜對視網膜和大氣環流之間相互交換的部分調節作用以及延緩缺損Bruch膜的修復。

1.4妊娠與CSC的關系 CSC孕婦常病程短暫，可發生在整個妊娠階段，好發于妊娠晚期(妊娠的后3個月)，所有患者在接近妊娠結束時或分娩后最初數月漿液性脫離復位，再次妊娠時并非一定復發，非妊娠時間亦可復發，發病后視功能基本不受影響，其發病原因主要與妊娠的特殊體質有關，包括血流動力學、生理上和心理上改變。即便正常妊娠的孕婦母血總皮質醇水平在產前也會逐漸升高，加之孕婦心理焦慮與血清皮質醇水平呈正相關[12]，研究妊娠對了解CSC發病機制將更有意義。Quillen等[13]認為妊娠期間出現CSC視網膜下滲出液與使用皮質類固醇有關。光學相干斷層掃描技術有助于診斷或監測孕婦在妊娠期間或分娩不久的CSC病情，對嬰兒無毒副作用，可以反映視網膜、視網膜下腔和RPE之間的聯系，在未來可用于深入研究妊娠期間視網膜病理性變化[14]。

2 發病機制模型

諸多因素導致血管收縮和毛細管阻塞，造成血管床減少，血流阻力和血黏度增加，致使健康血管床血流灌注不足和腔內灌注壓力增加。腔內壓力增加導致間質內血清和小分子滲漏，進一步堵塞血管。最終，脈絡膜毛細血管滲透性增高，滲出液通過缺損RPE滲漏進入視網膜下腔，在解剖結構上表現為RPE失代償和脫離，形成CSC。CSC相關的病理和生理變化假設發病機制模型如圖1[15]。脈絡膜血流變化可以用泊肅葉定律(ΔP=8 μLQ/πr4和RF=8 μL/πr4)解釋，血管床總半徑(r)稍減小即導致管腔內壓力和阻力明顯增加，液體溢出，而血黏度的改變(μ)則同樣引起血流動力學變化[16-17]。脈絡膜毛細血管堵塞或灌注不足與毛細管滲透性增加并不矛盾，可能是相同血液流變學變化在不同時間的表現。

PAI-1:纖溶酶原激活物抑制物；tPA:組織型纖溶酶原激活物；RPE:色素上皮細胞

3 治療方法

目前很多CSC治療方案來自于對已發病機制的不同理解，鑒于精神壓力與腎上腺素活性之間的生理關系，美托洛爾(50 mg,每日2次)和普萘洛爾(40 mg,每日2次)等β受體阻滯劑治療CSC可以改善視力和癥狀[18-19]，但整個研究缺乏病例對照的支持。米非司酮是GC受體拮抗劑，能抑制GC誘導的外周血管收縮，患者服用(200 mg，每日1次)12周后視力改善[20]。阿司匹林能有效地降低纖溶酶原激活物抑制物水平，抑制血小板聚集，降低下丘腦-垂體-腎上腺皮質應激反應，抑制血清皮質類固醇和兒茶酚胺增加，患者口服阿司匹林后視力改善并保持穩定[21]。玻璃體內注射羥苯磺酸鈣可降低血液高黏滯性和血小板高活性作用,還能改善復發性CSC視網膜結構[22]。患者使用活血化瘀型中藥制劑也具有改善脈絡膜循環障礙和促進RPE功能恢復等作用，并且對抗精神壓力，提高免疫力，有利于CSC恢復[23]。

激光光凝通過激光的熱效應凝固RPE滲漏點，使滲漏的漿液和蛋白質流回脈絡膜。激光光凝治療能加速恢復視力，但視力恢復的最終結果與未激光治療相近[24]，其遠期治療效果仍存在眾多爭議。光動力療法治療慢性CSC患者有利于重構血管床，使擴張和充血的脈絡膜血管口徑恢復正常，重新平衡灌注血流壓力梯度，降低脈絡膜通透性，終止RPE滲漏。玻璃體內注射抗血管內皮生長因子作為對抗措施可降低脈絡膜高滲透性，降低黃斑中心凹厚度和提高視力[25]。由于CSC發病機制的復雜性和多樣性，Arevalo等[26]嘗試聯用光動力療法和抗血管內皮生長因子(貝伐單抗2.5 mg或哌加他尼鈉0.3 mg)治療慢性CSC，結果表明，聯用方案共同作用能更有效地促進CSC患者視網膜神經上皮脫離復位和改善視力，合理聯用治療方案或許有益。有關對CSC治療方案的評價因患者納入和隨訪數量不足而臨床應用受限，期望今后研究能增加對象數量和嚴謹試驗設計深入闡明發病機制和藥物療效。

4 結 語

絕大多數CSC患者在數月內完全自愈，少數患者會發展成視力減退的慢性疾病。脈絡膜異常和RPE改變是CSC的基本病理生理改變。皮質醇增多癥是CSC發病的高危因素，CSC患者與GC相關性研究以及孕婦發病機制的深入探索將有利于認識CSC發病機制。CSC發病機制的復雜性和多樣性導致基于單一機制的治療方法可能效果不佳。復發性和慢性CSC往往治療困難，并且有可能導致永久的視力喪失，但物理或藥物治療手段在一定程度上可以加速漿液性脫離恢復和改善視功能。如采用激光光凝、光動力療法和玻璃體內注射抗血管內皮生長因子等物理手段以及腎上腺素受體抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、皮質類固醇受體拮抗劑等藥物手段進行治療有一定效果。考慮到各治療手段證據尚不充分以及CSC發病機制的復雜性，應針對患者病情個體化治療，必要時可聯合治療方案。

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