骨肉瘤治療的研究進展

潘 琦，崔國峰(綜述)，畢鄭剛(審校)

(哈爾濱醫科大學大學附屬第一醫院骨科,哈爾濱 15001)

骨肉瘤來源于間葉組織，多發生在骨組織，而在軟組織很少見。未經治療，將發生遠隔轉移而導致疾病進一步惡化，甚至死亡。其一大生物學特點是出現肺轉移的概率較高(90%轉移到肺)[1]。骨肉瘤的成功治療需要腫瘤科、外科、病理科、放射科等多學科經驗豐富的醫師緊密合作共同完成，因此治療應該在能夠提供全方位護理的專設中心進行。隨著對骨肉瘤發病機制以及轉移機制的不斷深入研究，以及新輔助化療的臨床應用，將為骨肉瘤的治療提供新的、更為有效的綜合治療方法，也將為治療骨肉瘤療效的突破帶來新的希望。

1 骨肉瘤的流行病學

骨肉瘤是最常見的惡性骨腫瘤，好發于青少年的長骨干骺端，尤以股骨下段和脛骨上段多見，由間葉組織產生的骨樣組織和未分化的骨組織組成[2]。骨肉瘤的發病率每年在普通人群中為200萬～300萬，但每年在15～19歲的青少年中的發病率為800萬～1100萬，約占青少年原發性惡性腫瘤的一半以上。男性的患病率約為女性的1.4倍[3]。

2 骨肉瘤的病因和發病機制

在大多數患者中，其病因仍不清楚。好發于青少年，與青春期骨組織的快速生長發育有關。部分病因是由輻射照射引起。烷化劑也可使病情進一步惡化。基因突變或多種遺傳性疾病(如抑癌基因突變)導致的遺傳性視網膜母細胞瘤、Bloom綜合征和Li-Fraument綜合征等可增加骨肉瘤的發病率[4]。

3 骨肉瘤的診斷

局部疼痛、腫脹，關節活動受限是骨肉瘤典型癥狀和體征。在極少數情況下，特別是在腫瘤呈溶骨性破壞的患者，可出現病理性骨折。研究證明，在第一個5年內，有20%～25%的患者常因不能及時發現、及早期診斷而出現肺轉移[5]。

骨肉瘤最常發生于長骨的干骺端，最常見的原發灶位于股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端，膝關節周圍病變約占50%[6]。

對疑似骨肉瘤的患者應詳細詢問病史，進行必要的體格檢查和影像學檢查[7]。在X線平片上可表現為成骨性、溶骨性和混合性改變，常由于新骨形成而出現軟組織鈣化。典型的表現為Codman三角：腫瘤邊緣和周圍健康組織之間出現一個三角形的骨膜鈣化影。磁共振成像是評估軟組織受侵的最好方式，可以觀察到腫瘤與周圍血管神經的關系及有無髓內腫瘤蔓延，有助于手術前的綜合評估。做磁共振成像檢查時應包含病變骨及其相鄰的關節，以便發現跳躍病灶和鄰近部位轉移或復發病灶[8]。

胸部CT掃描和全身骨掃描是初步排除有無轉移灶的必要檢查，骨肉瘤缺乏特異性的腫瘤標志物，但在一些患者中發現血清乳酸脫氫酶及堿性磷酸酶水平升高，兩者與預后差有關。由于骨肉瘤的化療藥物可影響心肝腎和造血系統，患者應常規定期行肝腎功能、血細胞分析檢查和超聲心動圖或心電圖檢查。

4 骨肉瘤的組織病理學

組織病理學檢查是確診的首選方法。由于組織學表現的廣譜性，建議設立專門的活檢中心，以便對所獲得的組織材料采取合適的活檢技術進行病理組織學檢查，必要時進行遺傳學評估。目前臨床上較為常用的組織病理學檢查方法為粗針穿刺切除組織活檢。也可手術切除活檢，可獲得足夠的組織材料進行組織學評估和進一步的研究。

活檢標本在固定前應及時送達專業的病理學家。診斷的要點為惡性間質瘤細胞增殖并產生骨樣組織或骨組織。腫瘤組織內骨樣組織或骨組織的產生量存在很大差異。因此，應廣泛的抽樣，以便鑒別診斷。軟骨和纖維基質也可出現在活檢組織中，反映了腫瘤細胞來源于間葉組織。WHO的分類[9]明確了普通型骨肉瘤的三個主要亞型：成骨細胞型、成軟骨細胞型、成纖維細胞型，反映了基質內腫瘤的主要類型。此外，WHO的分類也明確了其他組織類型的骨肉瘤，包括毛細血管型、小細胞型、骨旁和骨膜型以及低分化中央型和高分化表面型[9]，中央型接近于WHO Ⅲ級高度惡性腫瘤，表面型大多介于Ⅰ級和Ⅱ級之間。

5 多學科聯合治療的理論依據

單獨的局部治療是不充分的，因為有80%～90%的患者看似局部病變，也會出現轉移，最常轉移至肺，如果沒有多學科聯合治療，甚至可導致死亡[9]。早期的一些研究認為，盡管采用了多學科聯合治療，但骨肉瘤的治療效果仍不顯著[10]。目前學者研究認為該療法，尤其是新輔助化療的療效是明顯的。Min等[11]應用多學科聯合治療333例晚期骨肉瘤患者，所有患者的平均存活時間為52個月，認為術前化療是至關重要的。Quaye等[12]應用多學科聯合治療1例晚期股骨近端骨肉瘤孕期患者，認為該療法不僅可以減少病理性骨折的風險，而且可以使孕婦得到及時的治療。目前看似局部病變的患者中約2/3主要采用新輔助化療[6]，化療時間通常至少6～8個月。

6 骨肉瘤的治療

6.1手術 手術的目的在于完整的腫瘤切除。腫瘤切除的范圍大小根據Enneking標準(表1)，不僅切除腫瘤本身，而且切除距瘤體兩端5～7 cm的健康組織[13]。隨著影像學技術和生物醫學工程的發展以及術前良好的化療效果，以往的截肢治療逐漸轉變為保肢手術治療[6]。腫瘤切除后的重建是多方面的，包括瘤段骨切除加關節融合術、自體或異體骨關節移植、瘤段骨滅活與再利用、人工關節假體置換術等[14]。另一種治療膝關節周圍骨肉瘤有效的生物重建方法為旋轉成形術，在功能上和心理上的治療效果等于甚至優于人工關節重建，但因術后外觀欠佳限制了其發展[15]。

表1 骨肉瘤切除范圍的Enneking標準

骨盆骨肉瘤的手術治療仍面臨挑戰，一方面，因為易出現局部復發，術后并發癥多；另一方面，由于患者術后的生存率較低[16]，除手術治療外(可行半盆切除術或人工假體置換術)，目前主要采用化療[17]。近期的研究顯示，胸腰部椎體骨肉瘤可行全椎體整塊切除術[18]。所有外科手術醫師應該意識到多學科團隊合作，制訂個體化治療方案的重要性。

6.2放射療法 骨肉瘤被認為是抗輻射腫瘤，因此局部放射治療的應用受到限制[19]。目前各種放射增敏療法的臨床應用提高了放療的療效。Ogawa等[20]應用KORTUC Ⅰ(照射部位覆蓋一層H2O2紗布)治療的結果顯示，該法可以更安全、有效地緩解無法手術切除患者的臨床癥狀。此外，質子治療(proton therapy，PT)和重離子治療也用于骨肉瘤的治療。Blattmann等[21]聯合應用PT和重離子連續治療的結果顯示，該方法對正常組織損傷小，同時可獲得較好的預后。

6.3全身治療

6.3.1綜合化學治療 自20世紀60年代開始應用化療至20世紀80年代新輔助化療概念的提出，大多數骨肉瘤的治療都包括術前一段時間的新輔助化療。目前臨床治療常用化療藥物包括甲氨蝶呤、阿霉素、順鉑及異環磷酰胺，是治療骨肉瘤的一線化療藥物[22]。除了傳統的化療藥物外，也有學者認為咖啡因可增強化療的療效[23]。此外，試驗研究證實[24]，通過下調核因子κB可扭轉腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性，提高療效。

6.3.2免疫調節治療 試驗研究證實[25]，乳頭狀瘤病毒結合因子具有增強腫瘤細胞免疫原性的作用，可激活體內免疫細胞產生特異性抗腫瘤作用。目前的隨機研究結果顯示[26]，化療完成后應該應用干擾素α維持治療。也有一些研究顯示[27]，術后化療的同時添加免疫調節劑脂質體胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺，在提高患者的生存率方面有統計學意義，但長期隨訪的結果顯示，患者的生存率提高的不明顯。由于受試驗設計和統計學分析的限制，免疫調節治療的確切臨床療效還有待進一步的研究證實[28]。

6.3.3支持療法 隨著化療藥物的不斷更新發展，其相關毒性也不斷增加，支持療法的目的在于減輕這些化療藥物的相關毒性。甲烷磺酸鹽(神經激肽1受體拮抗劑)、昂丹司瓊、地塞米松等藥物的應用可顯著地改善大劑量化療后導致的嘔吐癥狀[29]。其他支持療法，如阿片類藥物可控制癌性疼痛，造血生長因子可改善化療藥物導致的嚴重粒細胞減少癥。此外，粒細胞集落刺激因子可減少化療藥物的用量并增加組織對化療藥物的敏感性，但不能提高患者的生存率[30]。

6.4基因治療和分子靶向治療 試驗研究證實[31]，反義基因(如c-myc)的重組腺病毒不僅影響腫瘤細胞的繁殖周期，而且能夠增強化療藥物的療效。分子靶向治療包括選擇性環加氧酶2抑制劑[32]和抑制胰島素樣生長因子受體1[33]。也有研究證實[34]，RNA干擾可有效地抑制骨肉瘤細胞中高遷移率蛋白家族A1基因的表達和阻止骨肉瘤細胞的轉移。

6.5轉移性病灶和復發的治療 轉移灶的治療與原發灶的治療方法基本相同，根據影像學檢查結果，當出現肺部轉移時，在患者全身狀況允許的情況下可行剖胸探查術，必要時可行肺葉切除術[35]。有學者認為[36]，肺轉移灶的數量與患者的預后有密切的關系。

原發灶或肺內轉移灶復發后，再次手術治療的預后較差，患者的長期存活率<20%。隨著病情的發展，所有轉移灶均應徹底的手術切除，否則易導致死亡。相反，二次手術后，有超過1/3的患者可存活5年或5年以上。甚至多次復發的患者行手術治療，也有可能達到治愈[37]。總體來說，CT掃描在評估肺轉移灶數量方面存在不足，在看似單側肺轉移的患者中，甚至無法檢測到對側肺有無轉移灶[38]。因此，在開胸探查時，建議行雙側肺觸診，以免遺漏。

7 隨訪和晚期治療效果

在大多數的研究中建議隨訪的間隔時間為在第1和第2年，每6周至3個月隨訪一次，在第3和第4年，每2～4個月隨訪1次，在第5～10年，每6個月隨訪1次，此后每6～12個月隨訪1次。每次隨訪的內容包括病史，體格檢查，胸部X線平片。由于晚期轉移灶可能出現在診斷后10年以上，沒有被普遍接受的終止隨訪時間點[12]。在臨床治療和隨訪中觀察到綜合化療常影響肝、腎功能和造血系統，因此應盡可能地做到定期隨訪，以便盡早發現這些不良反應，早期診斷，早期治療。

8 展 望

雖然手術重建技術在過去幾十年得到了顯著地提高，使大多數患者能夠接受保肢手術治療，但目前化療藥物與20世紀80年代初基本相同，存活率并沒有得到顯著地提高。進一步的藥物對比研究是必要的，以便鑒定出新的靶向治療藥物。此外，由于骨肉瘤的嚴重危害性，進行多中心、多國間群體合作性研究，對傳統治療方法進行創新，尋找出新的治療方法是以后的研究重點。相信隨著對腫瘤生長、侵襲性的分子水平實驗研究和臨床研究，以及對骨肉瘤發病機制的不斷深入理解，尤其是化療耐藥性、基因治療和分子靶向治療臨床研究應用的進展，分子遺傳學的發展及多學科的交叉整合會使骨肉瘤的治療取得不斷進步。新的抗腫瘤血管生成治療、腫瘤免疫治療以及腫瘤耐藥問題的解決，將為治療提供新的、更為有效的綜合治療方法，也將為治療效果的突破帶來新的希望。

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