葡萄籽原花青素的藥理學研究進展

段國平 劉曉利 趙丕文

原花青素(proanthocyanidin，PC)是一類廣泛存在于植物界的多酚化合物的總稱，主要由兒茶素和表兒茶素為單體聚合而成。原花青素雖然存在于葡萄、銀杏、山楂等多種藥用植物中，但以葡萄籽的含量最為豐富。研究表明，葡萄籽原花青素(grape seed proanthocyanidin extract，GSPE)具有水溶性好、生物利用度高、低毒等特點，是一種理想的天然抗氧化劑和自由基清除劑。此外，GSPE 還具有抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗輻射、抗衰老等藥理作用，對心血管疾病、癌癥、生殖系統疾病、眼科疾病等具有一定的治療作用，且作用機制多與其強大的抗氧化和自由基清除能力相關。本文綜述了GSPE 在心血管、癌癥、男性生殖系統等方面的研究進展，為其進一步的開發和利用提供參考。

1 心血管系統

1.1 降血脂，抗動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是心血管常見病之一，其形成與高脂血癥引起內皮細胞的損傷有關。GSPE 能夠降低動脈粥樣硬化大鼠血清中總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，并升高高密度脂蛋白的含量，從而具有良好的降血脂和阻止動脈粥樣硬化發展的作用［1］。C-反應蛋白是動脈粥樣硬化發生的獨立危險因素，而GSPE 能夠明顯降低動脈粥樣硬化兔血清中的C-反應蛋白含量［2］。此外，氧化應激在動脈粥樣硬化的發病過程中起到了重要的作用，而GSPE 能夠通過抑制低密度脂蛋白的氧化修飾，減輕對動脈內皮細胞的破壞，減少脂質的沉積，從而延緩動脈粥樣硬化的發展［3］。

1.2 抗缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷與氧自由基的生成有著密切的關系，因氧自由基能夠攻擊細胞膜上的不飽和脂肪酸，造成脂質過氧化損傷，從而加重心肌的損傷。一氧化氮是一種重要的舒血管因子，內皮細胞受損，一氧化氮合成減少亦加重了缺血再灌注損傷。GSPE 作為一種高效的抗氧化劑和自由基清除劑，能夠提高超氧化物歧化酶的活性，促進一氧化氮的產生，并降低血清內皮素的水平，從而發揮抗缺血再灌注損傷的作用［4］。在胰腺癌的相關研究中，史志勇等發現GSPE 能夠并明顯減少大鼠心肌缺血再灌注后的細胞凋亡，其機制可能與抑制活性氧-p53-半胱氨酸蛋白酶9 信號通路有關［5］。亦有研究表明GSPE 能夠抑制大鼠視網膜缺血再灌注損傷中核轉錄因子-кB 的表達，從而阻斷核轉錄因子-кB 誘導的細胞因子表達的反應鏈，起到保護視網膜的作用［6］。

1.3 降血壓

血管緊張性升高和外周阻力增加是高血壓病發生的重要因素，而血管內皮細胞釋放的一氧化氮經過一系列反應后可以降低細胞內鈣離子的濃度，從而引起血管擴張，起到降低血壓的作用。GSPE具有良好的降壓和抗血管重塑的作用，其降壓機制可能與促進內皮細胞釋放一氧化氮有關，而后者主要與降低主動脈中血管緊張素Ⅱ的含量和腫瘤壞死因子-α 的蛋白表達有關［7］。在去氧皮質酮—鹽型高血壓小鼠模型中，GSPE 能夠降低心肌組織中的羥脯氨酸含量，并升高心肌細胞的橫截面積和心重指數，從而明顯地改善小鼠的心室重構［8］。另一方面，高血壓可導致血管內皮細胞功能紊亂，而GSPE 還能夠增加腎血管性高血壓大鼠血清中前列環素的含量，減少血清中內皮素的含量，并增強腹主動脈中內皮型一氧化氮合酶的蛋白表達，從而保護血管內皮細胞［9］。

此外，GSPE 還具有抗血小板聚集、抗血栓形成的作用，其機制與GSPE 可降低相關氧化酶的活性，影響血小板一氧化氮和超氧陰離子的水平有關［10］。

2 癌癥方面

目前對于癌癥的治療主要是放療和化療，但都有各種毒副反應，而天然藥物以其確切的療效和低毒性日益受到人們的重視。GSPE 作為一種天然藥物已被證實具有良好的抗腫瘤作用，對肺癌、結腸癌、肝癌及生殖系統癌癥具有一定的療效，但作用機制尚不明確。張國瑜等［11］發現GSPE 能夠促進肺癌細胞中半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3 蛋白的表達，提示其可能通過線粒體通路促進癌細胞的凋亡，從而抑制其增殖。在胰腺癌的相關研究中，史志勇等［12］發現GSPE 能夠下調癌細胞中環氧合酶-2的表達，并誘導細胞停滯在G0/G1 期，從而發揮抗腫瘤的作用。在膀胱癌的研究中，劉潔等［13］證實了GSPE 對人膀胱癌細胞株BIU87 細胞周期具有誘導阻滯的作用，并認為其效應可能是通過下調周期素D1 和周期素依賴性激酶4 的表達而實現的。此外，GSPE 還具有輻射增敏作用，其機制可能與抑制相關基因的表達而抑制DNA 損傷的修復有關［14］。

3 眼科方面

GSPE 因其抗氧化、抗炎、免疫調節等作用而對眼科多種疾病具有一定的療效。在老年性白內障方面，GSPE 可以抑制晶狀體氧自由基的生成和脂質過氧化，以抑制白內障的發生。Durukan 等［15］發現GSPE 可以升高白內障大鼠晶狀體中的谷胱甘肽含量，降低丙二醛的含量，延緩白內障的進展。在葡萄膜炎方面，GSPE 能夠降低炎性介質如組胺等引起的毛細血管通透性增高，并減小毛細血管壁的脆性，保護毛細血管的物質轉運能力［16］。在眼睛的保護方面，GSPE 對視網膜光化學損傷后的感光細胞具有一定的保護作用，其機制可能與抗脂質過氧化和清除過多的自由基有關［17］。另外，原花青素能夠保護人晶狀體上皮細胞，防止紫外線誘導的DNA氧化損傷，且其保護作用明顯優于牛磺酸和維生素C［18］。

4 男性生殖系統

男性生殖系統的很多疾病與氧化損傷有著密切的關系，如氧化應激是砷毒性作用的重要機制之一，而GSPE 作為一種高效的抗氧化劑，在相關疾病的防治中發揮著重要的作用。首先，GSPE 能夠拮抗砷、氟、氨基脲等導致的雄性小鼠的生殖毒性，主要表現在提高其精子的存活量和降低精子的畸形率方面［19-20］。亦有實驗表明GSPE 能夠提高氨基脲染毒小鼠睪丸組織中乳酸脫氫酶-X、γ-谷氨酰轉肽酶的活性，并降低酸性磷酸酶的活性，證實了GSPE對睪丸組織的損傷具有良好的修復作用［21］。另外，GSPE 可提高睪丸扭轉復位后小鼠睪丸組織中SOD的活性，降低丙二醛的含量，從而對小鼠的生殖功能損傷具有明顯的保護作用［22］。最后，GSPE 還能抑制雄性大鼠實驗性隱睪中生精細胞凋亡的程度，其機制亦與GSPE 的抗氧化能力相關［23］。

5 神經系統

近幾年的研究表明，GSPE 對急性脊髓損傷、阿爾茨海默病、血管性癡呆等神經系統疾病有著一定的治療作用，其機制多與GSPE 抗脂質過氧化的功能相關。在急性脊髓損傷方面，自由基引發的脂質過氧化反應可對細胞膜和軸索造成損害，而GSPE能夠提高急性脊髓損傷大鼠脊髓組織中超氧化物歧化酶的活性，并降低丙二醛、腫瘤壞死因子-α 和髓過氧化物酶的水平，從而明顯地改善大鼠的運動功能，其機制可能與抑制氧化應激、細胞凋亡和炎癥反應有關［24］。在神經病理性疼痛方面，GSPE 腹腔注射后能夠顯著抑制坐骨神經慢性壓迫模型大鼠的熱痛覺過敏，且作用維持時間長于嗎啡［25］。在阿爾茨海默病方面，GSPE 可提高超氧化物歧化酶、ATP 酶的活性和Bcl-2 的表達，并抑制Bax 蛋白的表達，從而改善阿爾茨海默病大鼠的認知功能［26］。

6 其他方面

GSPE 還有抗疲勞、抗衰老、抗輻射和突變、抗感染、保護肝腎等多種作用。如GSPE 可改善膳食誘導的小鼠肥胖及其代謝，具有良好的降血糖作用，并能有效改善實驗性糖尿病胰腺組織的損傷［27］。另外，GSPE 還可抑制復發性結腸炎大鼠結腸組織中相關蛋白的高表達，從而抑制其炎癥反應［28］。

7 結語

總之，GSPE 對心血管、癌癥、男性生殖系統等疾病具有明確的治療作用，且機制多與其抗氧化及清除自由基的能力相關。作為一種天然抗氧化劑，其安全性也已得到證實，因此具有良好的開發前景。但是目前GSPE 的研究多停留在體外實驗上，尚缺乏臨床實驗研究，其應用也主要局限在化妝品、保健用品及營養補充劑方面。GSPE 藥理作用豐富，又符合現代人們對綠色、健康、高效藥物的需求，對其進行更為深入的研究和開發具有重要的意義。

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