重視肝衰竭并發癥的診治研究

李夢東，聶青和

肝功能不全（liver insufficiency）一詞表明肝臟功能的損害，而肝衰竭除肝功能損害外，還涵蓋了更廣泛的臨床、生化及神經精神系統的異常[1]。肝功能不全的代償期、失代償期早有明確界定[2]，在失代償與肝衰竭之間會有一個間歇，有人把失代償期與肝衰竭混淆是不妥的。急、慢性肝衰竭的病死原因多與并發癥相關。因此，從治療效果的角度來看，及早診斷、及早防治并發癥顯得特別重要[3]。

1 肝性惱病（HE）

HE的病因及其發病機制頗為復雜，HE是否是診斷肝衰竭的必備條件抑或是肝衰竭的并發癥的問題尚有不同意見。肝昏迷一詞被用于表明急性或慢性肝衰竭的終末期。早期發現亞臨床型肝性腦病的意義重大，目前雖有多種診斷方法，但對其敏感性及診斷價值均有待深入研究[4]。在急性或慢性嚴重肝病的病程中，應經常想到患者隨時有發生HE的可能，臨床醫生對肝性腦病的誘發因素應特別警惕，并加以避免。在急性肝衰竭（ALF）患者中，被認為炎癥在HE的發病中起重要作用，腦水腫也較多見。在慢加急性肝衰竭（ACLF）患者中，炎癥和血氨在HE的發病中起協同作用。在慢性肝衰竭（CLF）患者，血氨在HE的發病中起重要作用。降氨治療在部分CLF患者中有效，在ALF患者中完全無效，支持上述觀點。近期大量研究證明在ALF的發病機制中，免疫應答的啟動與膿毒血癥導致的休克頗為相似，表現為全身炎癥反應綜合征（SⅠRS）。1992年 Bone et al首先提出 SⅠRS 這一術語，并提出應具有下述條件的兩項以上：（1）體溫＞38℃ 或＜36℃；（2）心率＞90 次/min；（3）呼吸＞20 次/min，或 PaCO2＜32 mmHg（＜4.3 kPa）；（4）WBC＞12000/mm3或＜4000/mm3或帶狀幼稚細胞＞10%，才能確定這一診斷。研究表明SⅠRS的嚴重程度與多器官功能不全及病死率密切相關。SⅠRS的構成特征是循環性促-炎癥細胞因子（pro-inflammatory cytokines，如TNF-α、ⅠL-1、ⅠL-6）及抗炎癥細胞因子（ⅠL-10）兩者均升高，但作用相反。先是局部的組織損傷或微生物入侵，通過激活巨噬細胞、多形核細胞、內皮細胞及補體系統，釋放大量天然免疫介質。通過趨化性介質（chemokines）的釋放及內皮細胞的活化作用，招致大量循環性免疫效應細胞，如大單核細胞、淋巴細胞的積聚，使局部免疫應答增強，此反應雖有助于清除病原體，促進組織修復，但同時，循環中的中性粒細胞、B細胞及T細胞活化后的釋放血管活性介質，加之血小板及凝血系統連鎖反應，造成血管通透性增加。對全身性促-炎癥細胞因子釋放的對應策略是抗-炎癥細胞因子（ⅠL-4、ⅠL-10、TGF-β）的大量釋放，這是一種反相調節，藉以保持內環境的穩定，并防止過度的炎癥反應，稱為代償性抗炎癥應答綜合征（CARS）。這種情況會使大單核細胞的功能及表型發生重大改變，使其發生去活化作用，這是SⅠRS的發生與發展的中心環節。此時，促炎癥細胞因子分泌下降，伴有大單核細胞抗原遞呈能力的丟失，而ⅠL-10的產量仍在增加，形成了“過度的”免疫抑制作用。促-炎癥細胞因子的產生終止和大單核細胞的去活化作用所造成的臨床后果是：反復感染而不能清除病因，多器官功能衰竭即將出現。

腦內氨濃度升高，促使腦細胞及膠質細胞的水腫，進而顱內壓升高是發生HE的關鍵因素[5]。神經類固醇（neurosteroids）可保護血-腦屏障（BBB）的通透性，從而降低氨的毒性。有人將L-鳥氨酸（L-ornithine）及 L-門冬氨酸鹽（L-aspartate）制成穩定的“LOLA”制劑，可使氨的產生下降，并增加其從體內排出[6]。然而，氨解毒后所產生的谷氨酰胺，有可能藉體內的谷氨酰胺酶再轉變成谷氨酸鹽及氨，故已不推薦把LOLA制劑用于對肝衰竭患者的治療[7]。N-乙酰半胱氨酸（NAC）雖是一個有效的解毒劑，可補充足量的肝內谷胱甘肽，用于治療肝衰竭患者的利弊，尚待探討。苯甲酸鈉在尿素循環中可提高氨的周轉，也能達到解毒效果，苯甲酸鈉或苯乙酸鈉的應用，可與氨結合形成馬尿酸，從腎排出。苯甲酸鈉已經成功地被用于治療尿素合成中的先天性缺陷。鳥氨酸苯乙酸鹽（ornithine phenylacetate，OP）是一種新的降氨制劑，對HE的療效處在研究階段。谷氨酸鹽N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體抑制劑，memantine有降顱內壓作用，也處于研究中。鑒于發生HE時的神經精神癥狀及神經傳導介質的紊亂，某些作用于神經系統的藥物已經引起重視，如氟馬西尼（flumazenil，安易醒）、左旋多巴（L-dopa）、吡拉西坦（piracetam，酰胺吡酮，腦復康）、甲氯芬酯（centrofenoxine，氯酯醒，遺尿丁）、溴隱亭（bromocriptine，溴麥角環肽），甚至于硫噴妥鈉、苯妥英鈉、吲哚美辛（indomethacin）、異丙酚（propofol）等及鋅類等的應用范圍及療效均在探索中[8]。

2 自發性細菌性腹膜炎（SBP）及其它感染

約80%ALF患者有致命性細菌感染，約有10%病例死于細菌感染。當發生感染時，發熱及血白細胞增加常常不明顯，然而前降鈣素（procalcitonin）可增高（＞0.58 ng/ml），現認為是細菌感染的可靠指標。呼吸系統及尿路是最常見的感染部位。急性肝衰竭時55%患者有高胰淀粉酶血癥，20%～30%病人在臨床上及超聲波檢查可證明有胰腺炎存在。SBP是肝硬化腹水患者的常見而嚴重的并發癥[9]。一旦確診或疑診SBP，應立即開始經驗性抗菌治療，而不需要等待腹水培養和體外藥敏試驗結果。最初的抗菌治療應覆蓋腸桿菌科的革蘭陰性需氧菌和非腸球菌的鏈球菌，其后可根據培養結果進行調整。此外，所選抗菌藥物的藥代動力學特點必須足以治療腹膜感染（例如腹水抗生素濃度應＞致病微生物的MⅠC90），并遵循“早期、足量、聯合、廣譜、避免肝腎毒性”的原則。

對β內酰胺類抗菌藥物過敏的病人可選用氟喹諾酮類藥物。抗菌治療的療程一般為2周，腹水培養陰性作為治療的終點[10]。在抗菌治療2日后至少復查1次腹水PMN計數，若PMN計數較前減少幅度＜25%，則表明抗菌治療失敗，應及時更換抗菌藥物。

3 肝腎綜合征（HRS）

腎衰竭并非肝衰竭或肝硬化的獨立并發癥，而是復雜綜合征，如ACLF的一部分，其病死率會進一步增高。HRS是終末期肝病的嚴重并發癥。該病常繼發于應用利尿劑、止血藥物、胃腸道出血、感染、電解質紊亂、大量放腹水、劇烈嘔吐、嚴重腹瀉等之后。HRS病情頑固，預后險惡，功能性腎衰竭持續存在和發展也可導致腎臟實質性損害，而致急性腎功能衰竭。這種腎機能不全大多因腎皮質血管的大片收縮，伴腎小球濾過率的劇烈下降，尿量＜500 ml/d，并可能發生無尿。此時，患者的病死率約在95%以上。肝衰竭患者中約有50%會發生腎功能不全，可表現為：（1）由于低血容量而發生腎前性腎功能衰竭；（2）急性腎小管壞死，其原因主要是循環性低血壓。尿中鈉濃度較高（50～70 mmol/L），尿肌酐/血清肌酐的商值下降（＜20），或尿中尿素/血清尿素值下降（＜3）。HRS可分為兩型：1型HRS表現為急進性腎衰竭，患者血肌酐在2周內升高超過基礎值的2倍，測定值超過226μmol/L（2.5 mg/dl）。2型HRS則表現為穩定、進展緩慢的中度腎衰竭，血肌酐為 133～226 μmol/L（1.5～2.5 mg/dl），突出表現為難治性腹水。1型HRS的患者預后很差，80%患者在2周內死亡。2型HRS常發生于肝功能相對較好的患者，這些患者的主要問題是對利尿劑無反應的腹水，腎功能衰竭進展緩慢。目前對HRS尚無有效治療。肝衰竭合并HRS患者常存在明顯的凝血功能障礙、內環境紊亂以及代謝產物堆積。人工肝有效。分子吸附再循環系統治療可以改善腎功能，提高患者的生存率，與血管收縮劑、人血白蛋白聯合應用可作為一種輔助方法治療肝衰竭合并1型 HRS患者。此外，介入治療、外科手術行門腔或脾腎分流術，可使門脈壓減低，改善腎血流量，對腎功能的恢復有一定的療效。原位肝移植可使肝功能恢復較快，腎功能約在移植后2周逐漸恢復。遠期預后取決于移植肝的存活狀況。

4 脾功能亢進及其對造血系統的影響

4.1 脾功能亢進（hypersplenism）脾功能亢進綜合征在臨床上表現為脾腫大、貧血、出血、易感染等。外周血呈現一種或多種血細胞減少，而骨髓造血細胞則呈相應增生狀態，脾切除后血象能基本恢復正常或改善，癥狀緩解。原發性脾功能亢進較少見。繼發性脾功能亢進常見的原因有肝硬化、肝癌、特發性門脈高壓癥等。對繼發性脾功能亢進的治療可考慮以下措施：（1）病因治療；（2）支持治療；（3）治療性脾切除；（4）介入治療。切除脾臟的后果及其利弊至今仍有爭論。

4.2 脾功能亢進對造血系統的影響 嚴重肝病可導致凝血因子合成減少、活化因子清除率降低、血小板數量不足和質量缺陷，及抗纖溶酶合成減少引發纖溶亢進加重出血等，故肝細胞功能嚴重受損是導致臨床凝血功能障礙的常見原因之一。急性肝衰竭時自發性出血罕見（＜5%～10%）。約35%～55%患者有嚴重的胃腸道出血的危險。廣泛的皮膚出血和鼻出血也常見到。由于凝血因子的合成減少，加之血小板減少癥、血小板功能障礙，使得出血成為患者常見的死亡原因（約占20%～25%）。凝血酶原時間顯著延長，因子Ⅴ水平顯著減少，抗凝血酶復合物（thrombin anti-thrombinⅢ，TAT）水平升高，均表示預后不良。肝病凝血功能障礙的發生是眾多因素共同作用的結果，應根據臨床具體情況，結合實驗室檢查結果做出判斷。凝血功能障礙治療的根本措施是治療肝病，改善肝臟功能。對重度肝病患者應采取預防出血的相關措施，如應用受體拮抗劑或質子泵抑制劑預防胃黏膜糜爛或潰瘍出血。慎用易引起胃粘膜出血的藥物，適量補充維生素K1，定期靜脈輸注新鮮全血、冰凍血漿、凝血酶原復合物、冷沉淀、重組Ⅶ因子激活物、去氨加壓素等。冷沉淀含有Ⅷ因子、纖維蛋白原、vWF、纖連蛋白等。去氨加壓素即1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素；抗利尿激素的類似物可增加血漿Ⅷ因子和vWF水平。肝素類似物增多的處理可用硫酸魚精蛋白。抗纖溶藥物可應用氨甲環酸（止血環酸）、氨甲苯酸、6-氨基乙酸等。也可用抑肽酶，這是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠水解多種蛋白酶類，其類似物還有甲磺酸萘莫司他等。

重度肝病并發播散性血管內凝血（DⅠC）的發生率一般為8.5%～16.0%,病情危重，病死率高[18]。根據機體凝血和纖溶系統的不同狀態可將DⅠC分為3期，即高凝期、消耗性低凝期及繼發纖溶期。臨床上診斷DⅠC的基本條件是：①有多發性出血傾向；②存在不宜用原發病解釋的微循環衰竭或休克；③多發性微血管栓塞的癥狀和體征。進一步的實驗室檢查可明確診斷，實驗室診斷標準需具備下列3項以上異常：① 血小板計數＜100×109/L或呈進行性下降；② 血漿纖維蛋白原含量＜1.5 g/L或進行性下降；③ 3P試驗陽性或血漿FDP＞20 mg/L；④ 凝血酶原時間縮短或延長3s以上；⑤纖溶酶原含量及活性降低；⑥抗凝血酶Ⅲ含量及活性降低；⑦血漿Ⅷ因子活性＜50%（肝病必備）。DⅠC治療應處理原發病，改善微循環及抗凝治療。適時應用抗凝劑可阻斷DⅠC的病理過程，減輕器官損傷并改善其功能，可用肝素、低分子右旋糖酐等，并應補充凝血因子及血小板，新鮮冰凍血漿、血小板濃縮液、凍干人纖維蛋白原（纖維蛋白原）等。纖溶抑制劑僅用于纖溶亢進期，如氨甲環酸（止血環酸）等。

DⅠC最常見的并發癥為出血，其次為血栓、腎功能障礙、肺功能障礙、中樞神經及肝功能障礙、休克、昏迷等。

5 肝肺綜合征（HPS）

HPS指的是在慢性肝病或急性肝衰竭時，由于肺內血管床擴張而使阻力降低，致使肺泡-小動脈氧梯度增大，氣體交換受干擾，造成通氣和灌注不相適應所致的低氧血癥。這一綜合征在臨床上雖較少見，但近年來已引起重視。肝肺綜合征是否成立必須具備：（1）原先可能并無肺部或心臟的基礎性疾患；（2）不論是否有低氧血癥，氧分壓降低（＜70 mmHg）是HPS的可靠證據，而且肺泡-小動脈（或稱毛細血管）內氧梯度增加（＞15 mmHg，年齡＞64歲者＞20 mmHg）。當從仰臥到直立體位變化時，氧值有明顯下降；（3）有肺內血管擴張或/及動-靜脈分流。約45%～60%肝硬化或肝功能不全者有低氧血癥存在，僅極少數證實有嚴重的低氧血癥（氧分壓＜50 mmHg）。在等候進行肝移植的患者中，13%～47%患者被證明有肺內血管擴張。約30%肝硬化患者表現出肺內血管收縮功能減低，可能發生肝肺綜合征者達4%～19%。肝肺綜合征多見于肝硬化而少見于肝外門靜脈阻塞者。大多數 HPS患者在很長的時間內并無肺部的癥狀或體征。氧分壓仍可保持正常（＞80 mmHg）。有些病人在早期即會出現呼吸困難。一般是門-腔靜脈和/或脾-腎靜脈側支血管循環建成3～7年后，HPS才會表現出來，但也有病程進展較快的進行性病例。患者多有發紺，伴有缺氧血癥（PaO2﹤70 mmHg）。低氧血癥及呼吸困難兩者在直立姿勢時，一般會更加嚴重，因為心搏出量的增加伴肺轉換時間縮短之故。有明顯蜘珠痣的患者可能有更嚴重的肺部障礙。由于過度呼吸，常有呼吸性堿中毒。85%～90%HPS患者表現有平直呼吸困難，即當體位從直立到橫臥改變后，呼吸困難明顯改善。正常位缺氧指直立體位時，PaO2下降﹥3 mmHg，通常會伴有更明顯的呼吸困難。正常位缺氧可用斜臥位及直立位時的血氣分析，或脈搏血氧定量法（pulse oximetry）而加以診斷。平直呼吸困難及正常位缺氧的原因是：通氣不良的肺基底區在直立時擴張的肺血管進一步加強灌注的結果。這會導致分流量的增加，以及通氣-灌注障礙的進一步惡化。這類患者常有指甲凹陷（即沙漏狀指甲）及杵狀指（或稱槌狀指）。這些體征可與食道靜脈曲張的形成有某種聯系。這類患者在吸入100%氧氣時，動脈氧分壓會有明顯的改善，血管造影證明血管擴張從輕度到明顯的斑點狀或海綿狀，此類患者屬Ⅰ型，進行肝移植后效佳。另一類屬Ⅱ型，血管造影僅有輕度改變，類似動脈-靜脈（A-V）分流或血管發育不良，應用100%氧氣后，低氧血癥沒有明顯改善，肝移植治療A-V分流效果不佳。與HPS相關的臨床表現：（1）增生性骨關節病；（2）門脈肺內高壓癥（PPH）；（3）先天性出血性毛細血管擴張癥；（4）腔靜脈-肺血管吻合癥，后兩者較罕見。迄今，對HPS尚無有效的藥物治療。曾報道當基礎性肝病好轉之后，HPS也可自發地得到改善，但即使肝功能穩定，HPS仍有可能進一步加重。應用 100%氧長期治療可使部分病人擴張的肺血管內氧分壓升高或接近正常，但價格昂貴。靜脈輸注前列腺素F2a（prostaglandin F2a）可使低氧血癥得到某些改善。氟哌酸（norfloxacin）或其它抗生素治療可使腸道內產生的內毒素降低，也可使低氧血癥得到某些改善。消炎痛（indomethacin）或大蒜（garlic，allicin）也有類似的效果。個別病例應用亞硝基左精氨酸甲酯（N-nitro-L-arginine methyl ester，LNAME）可抑制NO的產生，或用美藍（methylene blue）作為鳥苷酸環化酶（guanylate cyclase）的抑制劑。其它血管擴張劑抑制劑如：己酮可可堿（pentoxifylline）是一種非特異性磷酸二酯酶（phosphodiesterase）抑制劑，可增加細胞內cAMP水平，抑制TNF-α的產生，也可收到某些治療效果。也有人應用呼吸興奮劑阿米三嗪（almitrine）。對于多灶性結節性增生所致的HPS，用糖皮質激素或環磷酰胺治療的效果較佳。已證明生長激素抑制因子拮抗劑（somatostatin antagonist）、NO拮抗劑是無效的。經頸靜脈肝內門-體靜脈分流術有可能使患者癥狀得到改善，并可作為橋梁，過渡到實施肝移植，但有加重高動力學循環狀態的可能及肺血管的擴張，近年來已不主張應用。Ⅰ型HPS患者在肝移植后，病情是可以逆轉的，5 a生存率達76%。如果肝移植前的低氧血癥＞50 mmHg，術后的病死率為＜5%。肝移植后數日之內，即可見HPS的好轉，也有研究表明患者的恢復過程要2～18個月。個別病例可能有A-V瘺管內血栓形成。當HPS合并有Budd-Chiari綜合征時，用腔靜脈成形術（cavoplasty）是有效的治療方法。對于以病理性血管收縮為基礎的PPH患者的治療，吸入NO或應用鈣通道阻滯劑使血管擴張，可收到暫時性效果。依前列醇（epoprostenol）的作用類似前列環素（cycloprostin，PGⅠ2），是一種強力血管擴張劑，其半壽期僅 3～5分鐘，持續用藥5個月可使肺內高壓明顯降低，生存期延長，長期應用依前列醇也會使右心室結構得到改善。已證明內皮素受體拮抗劑—bosentan在肺動脈高壓的治療中是成功的，已有建議把此藥與依前列醇或其它前列烷酮（prostanoids）聯合應用，但應用病例尚少，還不能作出效果更佳的結論。近來，認為肝移植也是治療PPH的適應證，輕度或中度的患者可以考慮進行肝移植。否則，在確診PPH之后的生存期平均為15個月，6個月的病死率為50%。患者多死于肝衰竭、右心衰竭或并發感染。

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