個體暴露邊界比在鉛膳食暴露健康風險評估中的應用*

東南大學公共衛生學院(210009) 金英良 張亞非 閔 捷 孫金芳 劉 沛

鉛是自然界分布廣泛的重金屬污染物，除了職業接觸外，一般人群主要通過食物、水、空氣、土壤和灰塵等途徑暴露，其中食物是人體攝入鉛的最主要來源[1]。金屬鉛在體內不能被生物降解，并隨年齡的增長在身體蓄積。鉛在低濃度長期暴露情況下可影響大腦和神經系統發育，尤其對胎兒和嬰幼兒危害更大。1993年，聯合國糧農組織/世界衛生組織食品添加劑聯合專家委員會(JECFA)建議嬰兒和兒童的每周可耐受攝入量暫定為25μg/kg·bw[2]，隨后推廣到全人群。人群膳食鉛攝入一直是國際上研究的熱點，JECFA曾多次對其進行評估。2010年JECFA第73次會議報告上，委員會取消了之前制定的鉛健康指導值(25μg/kg·bw)[3]，由于該健康指導值可引起兒童智商下降至少3個IQ點，造成成人收縮壓升高至少3mmHg。健康風險評估過程中，對于有閾值化學物通常采用動物未觀察有害效應劑量(no-observed adverse effect level,NOAEL)或最低觀察有害效應劑量(lowest observed adverse effect level,LOAEL)來計算參考點并推導人類參考劑量(reference dose,RfD)；但對于無閾值化學物在零以上任何劑量，都存在某種程度危險性，歐洲食品安全局(EFSA)科學委員會建議采用BMD方法計算出參考點，并提出將暴露邊界比(margin of exposure,MoE)用于遺傳毒物和致癌物質的風險評估[4]，目前鉛沒有明確健康指導值也可采用MoE的方法。本研究主要介紹個體暴露邊界比(individual margin of exposure,IMoE)方法，以評價鉛膳食暴露對人群健康的風險。

原理與方法

1.膳食鉛人群長期攝入量

2.個體臨界暴露劑量和個體暴露邊界比

在劑量反應關系中，健康效應可通過反應變量進行測量，尺度可以是定性的，也可是定量的。例如反應變量可分為存活、死亡兩個類別即為定性的，而智商的改變則是定量的。為與定性反應變量中的BMR和BMD區別，我們將定量的反應變量定義為臨界效應大小(critical effect size,CES)，與其相關的劑量被稱為臨界效應劑量(critical effect dose，CED)。對于特定化學物，每一個體會有自己的CED值，即CED的敏感性會在人群間存在變異性，被稱作individual CED(ICED)，同時每一個體會有自身的個體暴露(IEXP)，對于重金屬鉛來說，長期低劑量暴露情況，本研究可借助BBN模型構建人群膳食鉛長期個體暴露(IEXP)。ICDE和IEXP可以通過概率分布來量化。MoE為基準劑量可信區間下限值(BMDL)(或NOAEL)與人群暴露量的比值，BMDL一般可通過動物實驗獲取，也可由人群調查直接獲得。IMoE為ICED與IEXP的比值，用公式表示為：IMoE=ICED/IEXP。其中，分子和分母均表示人體的相關數據。 當IMoE值小于1時，它可解釋為臨界暴露，相關的概率分布被稱為臨界暴露概率(probability of critical exposure)。根據van der Voet等人提出的理論[8]，CED在個體之間的變異(EFintra)可通過對數正態分布來說明，并通過幾何均數(GM)和幾何標準差(GSD)來描述。這里取文獻中推薦值GM=1，GSD=1.98，ICED=CED/EFintra。

3.統計方法

本研究選用SAS9.1統計軟件包，應用SAS程序實現模型編程。包括：利用膳食消費量數據和污染物監測數據構建人群膳食鉛長期暴露BBN模型。由BBN模型獲得人群膳食鉛長期暴露量數據、2010年JECFA報告數據和van der Voet等人提出的理論指定的CED在個體之間的變異(EFintra)服從對數正態分布，構建IMoE模型。

實例分析

1.膳食消費量數據 2002年中國居民營養與健康狀況調查，采用連續三天24小時膳食回顧法，收集22567個家庭，共計65915人接受調查。

2.污染物監測數據 2000～2006年全國14個省或地區食品污染物監測網數據，以及2005～2006年海關出口農產品監測數據。膳食鉛的未檢出率為27.15%，未檢出值的處理參照WHO推薦的標準[9]，小于LOD的觀測值以1/2LOD值替代。

3.2010年JECFA報告數據 1～4歲兒童，當人群鉛暴露為每千克體重0.6μg/d時，將會造成智商(IQ)降低1分；當成人暴露量為1.2μg/d時，將使收縮壓上升1mmHg[10]。

4.BBN模型結果 由2002年中國居民營養與健康狀況調查獲得的膳食消費量數據和污染物監測數據計算人群膳食攝入量，經自然對數變換攝入量，通過極大似然估計法計算線性隨機效應模型中的三個參數，共模擬10萬次抽樣。2～6歲膳食鉛長期攝入量第25～99.9百分位數為2.290～8.870μg/kg/d；7～17歲膳食鉛長期攝入量第25～99.9百分位數為1.593～6.169μg/kg/d；18歲以上人群膳食鉛長期攝入量第25～99.9百分位數為1.121～4.342μg/kg/d，見表1。

5.個體暴露邊界比結果 2～6歲IMoE第25～99.9百分位數為0.122～2.326， IMoE值小于1的比例為97.94%；7～17歲IMoE第25～99.9百分位數為0.350～6.690，小于1的比例為75.35%；18歲以上IMoE第25～99.9百分位數為0.497～9.505，小于1的比例為59.08%，見表2。

表1 各年齡組BBN模型鉛攝入量分布描述(μg/kg/d)

表2 個體暴露邊界比(IMoE)分布描述

討 論

MoE主要用于具有遺傳毒性物質或致癌物的風險評估，人群MoE越大說明健康效應風險越小，而MoE越小則人群健康效應風險越大，對于沒有健康指導值的鉛來說也是適用的。澳大利亞第23次總膳食研究報告中，膳食鉛暴露首次提出基于MoE方法。李筱薇等[10]在國內第一次采用MoE對中國人群總膳食鉛暴露進行評估，但MoE只是一個點估計值，不能反映人群的變異情況。對于人群來說，人們可能會存在不同的消費模式和接觸不同污染物水平，會產生不同的暴露水平，即個體暴露量。同時，個體往往對化學物染污產生的不良反應會存在個體差異，即敏感性不同。例如：兒童、孕婦和老年人可能是更敏感人群，個體敏感性可通過ICED來體現。取GM=1，GSD=1.98，其原理假定一個對數t分布，在自然對數尺度，我們指定均數m=ln(GM)=ln(1)=0，為找到適合的標準差S，S=ln(GSD),假定m+t×S=ln(10)，這里t值是第99百分位數，自由度為5，通過計算可得到S=0.684，因此，GSD=exp(S)=1.98。人群IMoE低于1可用來說明人群暴露水平高于可產生有害效應的劑量所占的比例，結果顯示2～6歲IMoE低于1的比例為97.94%，7～17歲IMoE低于1的比例為75.35%，18歲以上IMoE低于1的比例為59.08%。人群低于1的比例均較高，可以看出各組人群膳食鉛暴露風險不可忽視。本文主要為介紹方法，故未對參數進行不確定性分析，如分析可采取Bootstrap可放回重復抽樣，尚需進一步開展研究。

參 考 文 獻

1.Liu P,Wang CN,Song XY,et al.Dietary intake of lead and cadmium by children and adults-Result calculated from dietary recall and available lead/cadmium level in food in comparison to result from food duplicate diet method.Int J Hyg Environ Health,2010,213:450-457.

2.World Health Organization.Evaluation of certain food additives and contaminants.Geneva: Forty-first report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives,1993,41.

3.Food and Agriculture Organization/ World Health Organization.Geneva: Summary report of the seventy-third meeting of JECFA.2010:1-17.

4.EFSA Scientific Committee.Guidance of the Scientific Committee on a request from EFSA on the use of the benchmark dose approach in risk assessment.The EFSA Journal,2009,1150: 1-72.

5.de Boer WJ,van der Voet H.MCRA,Release 5,a web-based program for Monte Carlo Risk Assessment.

6.Boon PE,Sioen I,van der Voet H,et al.Scientific report to EFSA: long-term dietary exposure to lead in young children living in different European countries.

7.田野,閔捷,劉沛,等.BBN模型在江蘇居民氰戊菊酯長期膳食暴露評估中的應用.中國衛生統計,2012,29(5): 661-663,666.

8.van der Voet H,Slob W.Integration of probabilistic exposure assessment and probabilistic hazard characterization.Risk Analysis,2007,27(2): 351-370.

9.王緒卿,吳永寧,陳君石.食品污染監測低水平數據處理問題.中華預防醫學雜志,2002,36(4): 278-279.

10.李筱薇,劉卿,劉麗萍,等.應用中國總膳食研究評估中國人膳食鉛暴露分布狀況.衛生研究,2012,41(3): 379-384.