術后認知功能障礙的研究進展

程莉莉，范 琳，董有靜*

0 引言

術后認知功能障礙(Postoperation congnitive dysfunction,POCD)是患者接受麻醉及手術后出現的中樞神經系統并發癥，影響認知功能的多個領域，表現為注意力無法集中、記憶受損、執行功能及語言理解能力下降。這種手術后出現的認知功能、社交能力的變化，稱為術后認知功能障礙。POCD不僅能夠影響患者的生存質量，降低患者的工作能力和生存技能，還有可能延長住院時間，引發阿爾茨海默病，提高病死率等[1-2]，存在很大危害。隨著我國逐漸步入老齡化社會，必然會有更多的老年患者接受手術治療。術后認知功能障礙所引起的醫學及社會問題將會日趨嚴重，因此，深入研究老年患者術后認知功能改變的機制并加以預防日趨重要。

有關POCD的最早報道是在1955年，Bedford[3]觀察了251例經歷過麻醉和手術的老年人，注意到這組患者普遍發生了輕度癡呆現象，并列舉了18例典型病例。國際術后認知功能障礙研究小組(ISPOCD)在1998年進行了一項多中心聯合的大樣本調查[4]，發現在1 218例年齡大于60歲的老年患者實施全麻下非心臟大手術，術后1周內POCD發病率為25.8%，術后3個月發病率為9.9%，明顯高于非手術對照組在同樣時間間隔后認知功能障礙的發生率(分別為3.4%和2.8%)。此后，POCD得到了更加細致深入的研究。

1 POCD的危險因素

有關POCD的病因和發病機制目前仍知之甚少，但普遍認為，POCD是一種多因素共同作用引起的疾病。ISPOCD的研究認為，年齡增加是引起POCD的主要危險因素。麻醉時間延長、受教育水平低、二次手術、術后感染和呼吸系統并發癥是早期POCD的危險因素，但只有年齡是長期POCD的唯一危險因素[4]。一直以來，麻醉和手術因素被公認為是引發POCD的重要原因。

1.1 麻醉因素 既往有學者認為，相對于局麻而言，全身麻醉是誘發POCD的危險因素。但目前還沒有充分的證據證明全麻更容易引起POCD。Rasmussen等[5]將438例60歲以上的非心臟手術患者隨機分為全身麻醉組和局部麻醉組，術后 1周和3個月后對其進行認知功能檢測，結果發現3個月后兩組老年患者POCD的發病率差異無統計學意義。

研究者認為，麻醉藥物對POCD的發生有一定影響。麻醉藥物作用于中樞神經系統的機制主要是通過神經元細胞膜上的離子通道。在臨床有效濃度范圍內，對麻醉藥物比較敏感的離子通道主要有GABA受體以及乙酰膽堿受體通道[6]。

全麻藥物中丙泊酚具有快速起效、蘇醒迅速、持續輸注后無蓄積等優點，因而普遍用于麻醉誘導與維持。研究發現，低濃度的異丙酚能夠損害大鼠海馬CA1區神經元突觸LTP的形成和維持，并易化LTD的發生，破壞突觸可塑性，導致學習和記憶能力的下降，這可能是導致POCD的一個原因。體外實驗證實，異丙酚通過激活海馬CA1區神經元GABA-A受體發揮其LTP抑制作用。但是有關異丙酚對于LTD的作用，體內實驗與離體實驗研究存在著相互矛盾的結果。體內實驗中異丙酚能夠易化LTD過程，體外實驗則不然。這種矛盾可能是由實驗方法的不同和異丙酚實驗劑量差異引起的[6]。

依托咪酯是一種短效的、非巴比妥類靜脈鎮靜催眠藥，廣泛應用于臨床麻醉誘導。與異丙酚類似，依托咪酯主要通過加強GABA-A受體的作用發揮其麻醉作用。依托咪酯通過修飾海馬CA1區GABA-A受體的興奮性突觸后電位達到抑制LTP的作用，由此損傷學習記憶能力，引起POCD的發生[6]。

研究表明，目前臨床廣泛使用的靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥都可能引起老年人術后精神障礙。有學者將異丙酚和七氟烷誘導全麻進行了比較研究，發現兩組患者術后記憶評分存在顯著差異，七氟烷引起的記憶下降弱于異丙酚[13]。異氟烷也可能通過引發谷氨酸系統毒性而損傷學習記憶能力[14]。異氟烷還可能通過損傷線粒體，激活Caspase 3級聯反應，損傷海馬神經元而導致學習和記憶能力下降。研究表明，地氟烷可能是一種更加安全的吸入性麻醉劑，對學習記憶能力影響較小[15]。

1.2 手術因素 強烈而持續的應激反應可以對海馬造成一定的損害，影響學習和記憶的能力。手術本身即是引起患者應激反應的最強烈因素。手術侵襲程度的不同對術后患者認知功能造成不同的影響。相對于中小手術而言，侵襲性強、持續時間長、失血量多的大型手術更易誘發老年患者術后認知功能的損害[16]。ISPOCD的第二個多中心聯合實驗探究了老年人較小手術和中年人較大型手術后POCD的發病率，發現POCD在老年患者小型手術后1周的發病率很低，在中年患者組也得到了類似的結果[17]。大型手術過程中發生的腦血流改變，腦部微小栓子形成，術中急性的炎癥反應可能是POCD的危險因素[18]。

1.3 患者自身因素 年齡是長期POCD的危險因素，中年患者進行較大手術后POCD的發病率仍然較低?；颊咝g前患有認知功能紊亂、抑郁狀態或腦血管疾病史也是POCD的危險因素之一。糖尿病和長期酗酒史不僅能夠引起冠心病的發展，同時能夠在心臟手術后引起認知的損害。載脂蛋白E(APOE4)是與阿爾茨海默病發病相關的基因，也有人認為它與POCD發病密切相關[6]。

2 POCD的診斷

POCD通過比較手術前后認知功能的改變進行診斷，涉及腦功能的各個方面，如解決問題的能力、信息加工的速度、靈活性、記憶力等。過去幾十年里，有大量的神經心理試驗用來評估患者的認知功能，然而所有的試驗均有局限性，對于究竟哪些試驗應當常規用于POCD的評估還沒有達成共識。

2.1 在選擇評估試驗時應注意的幾個問題

2.1.1 靈敏度 適合的測試應當具有較高的靈敏度，測試的結果應該能夠準確反映如藥物和年齡等因素對大腦功能的影響。

2.1.2 底/頂效應 以評分為基準評價認知改變時，必須充分估計底/頂效應。底效應是指假定術后認知試驗的評分下降10分為發生了認知損傷，那么患者術前的評分就應該超過10分；頂效應是指當試驗過于簡單時，患者術前術后的評分均是最高分，那么評估認知是否受損就很困難。發生頂效應時，容易掩蓋患者認知能力的微小變化。在評分試驗中，理想的狀態是術前沒有受試者獲得最高分，也沒有受試者評分過低以致沒有下降的空間。

2.1.3 練習效應 大多數的神經心理學測試都存在練習效應的影響，這在健康志愿者，患有慢性神經性疾病的患者，以及接受手術的患者身上都有所體現。練習對得分的提高程度依賴于測驗的次數及幾次測驗的時間間隔?；蛟S兩次實驗的時間間隔足夠長，練習效應就能夠降低到最小。其他能夠降低練習效應的方法：使用已知練習效應較小的測試方法，隨機采用難度相近的平行版本而不是完全相同的版本。校正練習效應的最佳方式是選擇一個與病例組年齡和能力相仿的對照組，在相同的時間間隔進行比較研究[19]。

2.1.4 其他因素 大多數的神經心理學測試方法是從英語國家發展來的，有些可能并不適用于我國患者，所以譯成中文的測試法必須經正常人群試驗證明有效。失訪率也是必須要考慮的因素之一。在許多試驗中，總有患者因為一些原因不能完成測試，比如沒有時間或不愿繼續測試，或者因為嚴重的POCD不能繼續配合測試。因此，記錄失訪率和失訪原因非常必要。如果報道的POCD發生率是15%，失訪率是15%，那么實際的POCD發病率有可能高達30%[19]。

2.2 POCD的診斷標準 在許多研究中，POCD是根據與術前測試結果相比降低一個標準差(1 SD)來診斷的。也有其他實驗使用1.5 SD或2 SD進行診斷。這個標準差實際上反映的是某個人群中個體間的變異性，沒有考慮到不同測驗間的底/頂效應，也沒有考慮到學習效應以及健康人在相同時間間隔內可能存在的認知下降，因而存在一定的問題[20]。ISPOCD推薦使用z計分法，通過設定正常對照組排除練習效應的影響。一項測試的所有z 計分可以相加而得到一個復合計分。所有測試的z計分也可以總和在一起得到總和的z計分。z 計分的優點還在于：差錯得分、底頂效應將不再重要，因為任何一點測試成績的退步都會被考慮在內。在ISPOCD的研究中，POCD 的診斷標準為：復合的z 計分> 2 或至少兩個單項測試參數的z 計分> 2。選擇數值2 是因為在正常人群只有2.5%的個體z 計分> 2，所以z 計分> 2時，可以認為患者手術后發生了認知功能退化[20]。

3 神經心理學測試的選擇

過去幾十年里，有大量的認知試驗用來評估患者認知功能的改變，但均存在一定的局限性。簡易精神狀態量表(MMSE)得到了廣泛的應用。它操作方便，測試時間可以控制在10 min左右，容易得到患者的配合。MMSE通過詢問患者一系列問題來定量地評價其認知功能，為診斷認知功能下降提供了明確的方法。測試的最大評分是30分，評分少于24分就提示發生了認知損傷。缺點是存在底效應，大多數測試者都能獲得最高的評分，不適用于發覺認知功能的微小變化。診斷輕度認知功能障礙的另一有效方法是應用一系列神經心理學測試。神經心理學測試有很多種，側重于不同的認知領域，包括語言、學習記憶能力、注意力和感知力、視空間能力、視覺運動和操作、數字、執行能力等。對于究竟哪個測試應該用于POCD的診斷目前還沒有統一的標準，但綜合考慮認知的不同領域是很必要的。通過設置年齡相當的控制組，有利于評估測試與再測試可信性和變異性的存在。但是，選用的測試組必須容易操作[21]。

4 預防及治療

術后長期存在POCD影響患者的生存質量，降低患者的工作能力和生存技能，延長住院時間，還有可能引發阿爾茨海默病，提高病死率等，存在很大危害。面對我國越來越龐大的老年患者群體，在逐步提高手術和麻醉技術的同時，必然會有越來越多的老年患者接受手術治療。術后認知功能障礙所引起的醫學及社會問題將會日趨嚴重。因此，對老年患者POCD的發病機制進行更深入的研究，并加強預防和治療迫在眉睫?，F階段對于POCD的預防和治療主要集中在避免其可能發病的危險因素上。提高手術操作技術，縮短手術時間及降低術中應激反應和過度炎癥反應可以在一定程度上預防POCD的發生。麻醉過程中，在保證手術順利進行的前提下，不用或較少使用已知的可以引起POCD的藥物，加強術中管理，維持適宜的麻醉深度[22]，減少術中不良事件的發生，并積極進行有效的圍術期疼痛治療[23]，在理論上對于POCD的預防有一定意義。

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