他汀相關(guān)性肌病的研究進展

杜曉明，肇麗梅

0 引言

血脂異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的主要因素之一，引起或加速冠心病、高血壓、糖尿病、腦卒中等疾病的進程，嚴重影響人類的生活質(zhì)量。2011年，歐洲心臟病學(xué)會(ESC)/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會(EAS)首次攜手發(fā)布歐洲首個《血脂異常管理指南》[1]，推薦首選最大劑量他汀或患者能耐受最大劑量他汀使血脂達標(Ⅰ/A)；美國心臟病學(xué)院(ACC)與美國心臟協(xié)會(AHA)聯(lián)合頒布的2013 降膽固醇治療降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險指南[2]也重點強調(diào)：他汀類藥物在ASCVD一級和二級預(yù)防中對降低風(fēng)險具有重要作用；《中國心血管病預(yù)防指南》[3]、《中國成人血脂異常防治指南》[4]均將他汀類降脂藥作為降脂治療的主要藥物，且對于老年患者同樣推薦使用[5]。2001年拜斯亭(西立伐他汀，Cerivastatin)引起橫紋肌溶解癥等致死性不良反應(yīng)的發(fā)生，使他汀類藥物的肌毒性逐漸得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，本文從他汀相關(guān)肌病的臨床發(fā)生率、發(fā)生機制及臨床治療等方面進行綜述，為臨床安全使用他汀類藥物提供參考。

1 他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生率

范銘[6]曾對《萬方數(shù)據(jù)》中有關(guān)藥物引起橫紋肌溶解的文獻資料(1998-2011年)進行篩選，共檢索到69篇文獻，含71例病例，其中他汀類藥物居多(43例，60.56%)。在隨機對照試驗中，他汀類藥物所致肌病的發(fā)生率為1.5%～5%[7]。然而，臨床試驗的入選對象，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，且用藥周期具有局限性，故實際人群中他汀類藥物導(dǎo)致肌肉毒性的發(fā)生率可能會更高[8]。在隨機抽取的門診患者中所進行的臨床觀察表明，他汀類藥物導(dǎo)致肌肉毒性的實際發(fā)生率為9%～20%[9]。在一項包括7 249例患者的高劑量他汀類藥物降脂治療研究(PRIMO)中，約10.49%的患者出現(xiàn)肌肉癥狀，辛伐他汀的發(fā)生率最高，為18.2%，阿托伐他汀為14.9%，普伐他汀為10.9%，氟伐他汀最低，為5.1%[10]。

接受他汀類藥物治療的患者出現(xiàn)肌炎及嚴重的橫紋肌溶解是罕見的，且多發(fā)生在合并多種疾病和/或聯(lián)合使用多種藥物的患者[11]。據(jù)估算，約60%的他汀相關(guān)橫紋肌溶解癥病例與藥物相互作用有關(guān)[12]。與單藥治療發(fā)病率0.1%～0.5%相比，聯(lián)合用藥的發(fā)病率明顯增加，約為0.5%～2.5%[13]。

2 他汀相關(guān)性肌病的臨床表現(xiàn)

2.1 肌痛 部分患者應(yīng)用他汀類藥物后出現(xiàn)肌肉疼痛或無力，以四肢近端肌肉明顯，可表現(xiàn)為固定部位疼痛如肩痛，且不伴磷酸肌酸激酶(CK)升高，容易誤診。有文獻報道，患者在給予辛伐他汀20 mg進行降脂治療4 d后，出現(xiàn)全身不適，肌肉酸痛或觸痛，停用辛伐他汀3 d后，肌痛癥狀消失。

2.2 肌炎 表現(xiàn)為有肌肉癥狀，同時伴有CK升高，如不及時停藥，可以發(fā)展為肌溶解。有文獻報道服用阿托伐他汀史的肌無力患者，因“感冒”服用螺旋霉素，第3天即出現(xiàn)下蹲后不能站起，手臂上舉困難，并有活動后四肢疼痛，不伴呼吸及吞咽困難。輔助檢查提示血清肌酶譜明顯升高，CK最高升至9 666 U/L,予甲基強的松龍沖擊治療及人免疫球蛋白治療后，患者上述癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

2.3 橫紋肌溶解 為重型肌炎，肌組織大量溶解，釋放大量肌球蛋白到腎臟，引起急性腎功能衰竭和其他器官損害(包括高鉀血癥、DIC)，嚴重時可導(dǎo)致死亡。根據(jù)美國脂質(zhì)學(xué)會(NLS)他汀安全評估工作組的報告，橫紋肌溶解癥的定義為血清肌酸激酶>1萬U/L或超過正常值上限的10倍伴血清肌酐升高或需要水化治療。

3 他汀相關(guān)性肌病的發(fā)病機制

他汀類藥物引起肌病的機制目前尚不清楚，受倫理學(xué)限制，他汀類藥物肌肉毒性機制的臨床研究報道較少，研究結(jié)果尚不能對確定他汀肌肉毒性機制產(chǎn)生實質(zhì)的貢獻，確切的毒性機制尚待深入研究。

3.1 細胞膜興奮性改變 他汀類藥物是羥甲戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠通過可逆性地競爭輔酶，使HMG-CoA 不能轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸(甲羥戊酸作為底物進一步合成膽固醇，為肝臟合成膽固醇的限速步驟)，從而抑制內(nèi)源性膽固醇合成。而膽固醇的合成減少甚至耗竭，導(dǎo)致細胞膜膽固醇與磷脂比例下降，使細胞膜的穩(wěn)定性降低，流動性及通透性增加，從而影響細胞膜上的鈉、鉀、氯離子通道，進而影響細胞的極化和復(fù)極化，損害骨骼肌細胞[14-15]。

3.2 線粒體功能異常和輔酶Q10缺乏 動物實驗研究結(jié)果顯示，輔酶Q10(CoQ10)缺乏是肌毒性可能的機制之一。他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶、降低膽固醇生物合成的同時，也阻斷了其下游甲羥戊酸的生成，導(dǎo)致輔酶Q10生成減少。血漿中輔酶Q10主要經(jīng)由低密度脂蛋白顆粒轉(zhuǎn)運，他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇水平，使輔酶Q10繼發(fā)減少，導(dǎo)致線粒體呼吸功能障礙，肌細胞能量生成受阻[16-17]。倪倩等[18]也持有相同看法。Larsen等[19]認為，引發(fā)肌肉疼痛和運動不耐受的可能原因，是辛伐他汀通過降低骨骼肌線粒體功能和糖耐量，使輔酶Q10水平降低。另有研究表明，抗氧化劑對他汀類藥物所致肌毒性有抵抗效果，這也為線粒體功能異常和輔酶Q10缺乏理論提供佐證[20]。

3.3 鈣穩(wěn)態(tài)的障礙 Liantonio等[21]在研究氟伐他汀和阿托伐他汀對大鼠肌纖維的體內(nèi)、體外作用時，發(fā)現(xiàn)胞漿內(nèi)Ca2+濃度大幅上升。另有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可使異戊二酸脂減少，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+增多，從而激發(fā)線粒體調(diào)節(jié)的細胞凋亡信號[22-23]。潘家琪等[24]也認為，細胞損害的機制可能與他汀類藥物引起細胞Ca2+濃度變化有關(guān)，而且與他汀類藥物的親脂性能的強弱有關(guān)。

3.4 硒蛋白減少 硒蛋白是肌肉組織的正常成分，有利于肌組織形成與再生。他汀類藥物相關(guān)性肌病所表現(xiàn)的臨床癥狀、升高的CK水平及肌肉組織活檢特點與硒蛋白缺乏所致的肌肉損害相似，推斷他汀類藥物能抑制異戊烯焦磷酸合成而阻斷硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，直接導(dǎo)致參與肌形成與肌肉再生的硒蛋白質(zhì)N合成減少，從而誘發(fā)肌病[25]。

3.5 遺傳因素 Ghatak等[26]綜述文獻資料，發(fā)現(xiàn)由于遺傳差異，他汀類藥物的吸收、代謝存在較大的個體差異，導(dǎo)致體內(nèi)暴露量不同。劉婧等[27]分析基因多態(tài)性對氟伐他汀藥代動力學(xué)和藥效特征的影響，指出CYP450酶、藥物轉(zhuǎn)運體OATP1B1及ABCG2、CETP、ApoE基因多態(tài)性與他汀代謝、轉(zhuǎn)運及藥效相關(guān)。研究表明，由于CYP2C8 基因變異引起其功能缺失的患者在使用西立伐他汀時，更容易發(fā)生橫紋肌溶解[28]。另一項隊列研究證實，他汀相關(guān)性肌病的風(fēng)險因種族而異，加勒比和非洲黑人群體風(fēng)險最高[29]，提示遺傳因素也起一定作用。

4 他汀相關(guān)性肌病的危險因素

4.1 年齡、性別 老年人(尤其是>80歲)發(fā)生他汀相關(guān)性肌病的風(fēng)險顯著增高。盧奕等[30]對阿托伐他汀不良反應(yīng)的53篇文獻進行統(tǒng)計、分析，結(jié)果顯示，60歲以上患者占52.83%，且3例死亡患者均為大于75歲的高齡患者。紀立偉等[31]對378辛伐他汀相關(guān)不良反應(yīng)報告份進行回顧性分析，結(jié)果顯示，發(fā)生ADR的患者以70～80歲年齡段最多。除報告中高齡患者人數(shù)較多外，老年人合并癥較多和肝腎功能衰退也是重要原因。另有研究發(fā)現(xiàn)，性別差異是發(fā)生他汀類不良反應(yīng)的危險因素之一。在骨骼肌不良反應(yīng)-CK升高方面，女性患者比男性患者多，發(fā)生率分別為67%和20%，可能與女性體型偏弱小，單位體重藥物劑量增加有關(guān)，提示女性服用他汀類藥物更易發(fā)生骨骼肌不良反應(yīng)[32]。

4.2 劑量 他汀相關(guān)性肌病發(fā)生的風(fēng)險與他汀類藥物的劑量明顯相關(guān)。在隨機對照試驗中，標準劑量他汀類藥物治療(即阿托伐他汀10～20 mg，氟伐他汀40～80 mg，洛伐他汀20～40 mg，普伐他汀40 mg，瑞舒伐他汀10 mg和辛伐他汀20～40 mg)發(fā)生肌病的風(fēng)險非常低(<0.01%)，肌病的發(fā)生率與安慰劑相似[33]。一項74 102例患者的薈萃分析同樣表明，常規(guī)劑量治療不會增加肌肉毒性風(fēng)險，而大劑量他汀類藥物可能引起10%～15%的患者發(fā)生肌損害[34]。在一項研究中顯示，辛伐他汀20 mg、40 mg和80 mg肌病的發(fā)生率分別為0.02%、0.08%和0.53%[35]。另一項包含4個大型臨床研究的薈萃分析顯示，應(yīng)用大劑量他汀類藥物強化治療，發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險是常規(guī)治療的10倍[36]。

4.3 多系統(tǒng)疾病 研究發(fā)現(xiàn)，某些疾病可能增加患者出現(xiàn)他汀相關(guān)性肌病的風(fēng)險。如肝腎功能障礙者，對他汀類藥物的代謝和排泄功能下降，體內(nèi)血藥濃度增加，也會導(dǎo)致肌肉毒性風(fēng)險增加。由于他汀類藥物均依賴膽道排泄，所以，有肝衰竭或者膽道完全性梗阻者，不能使用他汀類藥物[37]。另外，甲狀腺功能患者能量代謝較低，而他汀類藥物能導(dǎo)致輔酶Q10缺乏，線粒體功能紊亂，抑制能量產(chǎn)生，兩因素并存可加重細胞能量耗竭死亡[38]。故甲減患者應(yīng)用他汀類藥物可能增加肌病發(fā)生風(fēng)險。

4.4 聯(lián)合用藥 他汀類藥物與臨床經(jīng)常合用的其他藥物包括口服抗凝藥、抗感染藥物、其他調(diào)血脂藥物、抗HIV藥物等存在臨床意義的相互作用[39]，最常見的機制與CYP系統(tǒng)有關(guān)。60%以上的藥物經(jīng)CYP系統(tǒng)同工酶-CYP3A4途徑代謝，包括免疫抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、降脂藥、抗腫瘤藥、鈣通道阻滯劑和抗抑郁藥等。當(dāng)主要經(jīng)CYP3A4 代謝的他汀類如洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀與上述藥物合用時，就會導(dǎo)致對CYP3A4 酶的競爭性抑制，減少該酶對藥物的降解活性，使他汀類藥物的血藥濃度升高，增加他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，提高肌病發(fā)生風(fēng)險，特別是藥物劑量較大時更易產(chǎn)生[40]。Stankovic等[41]報道，辛伐他汀和達那唑聯(lián)合用藥引起致命性橫紋肌溶解癥。此類他汀藥物與CYP3A4 抑制劑(環(huán)孢素、康唑類抗真菌藥、紅霉素、克拉霉素、三環(huán)類抗抑郁藥、氟西汀、舍曲林、阿立哌唑、硫氮卓酮、HIV 蛋白酶抑制劑、維拉帕米、地爾硫卓、咪達唑侖、胺碘酮、西咪替丁、葡萄柚汁等)合用時，也可因CYP3A4活性減低，致血中他汀濃度升高，增加不良反應(yīng)[42]。而普伐他汀并不通過該酶代謝,因此，與其他經(jīng)CYP3A4代謝的藥物合用時,理論上出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的機會很小，與其相關(guān)的肌肉毒性報道較少見。氟伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝,華法林、苯妥英鈉可通過CYP2C8 及CYP2C9兩種同工酶代謝,而磺胺苯吡唑為CYP2C9 的典型抑制劑。當(dāng)氟伐他汀與上述藥物合用時,可發(fā)生藥物相互作用,增加不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴重程度。

除了藥物代謝酶，干擾他汀類藥物肝攝取和排泄的轉(zhuǎn)運蛋白藥物也可能影響他汀類藥物的藥代動力學(xué)和發(fā)生肌病的風(fēng)險。有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1(基因名SLCOB1)介導(dǎo)所有他汀類藥物不同程度的肝攝取和轉(zhuǎn)運，蛋白P-gp 和乳癌耐藥蛋白(BCRP，基因名ABCG2)涉及大多數(shù)他汀類藥物從肝細胞至膽汁的轉(zhuǎn)運[43]。環(huán)孢霉素、克拉霉素等藥物可通過涉及酶和轉(zhuǎn)運蛋白的多種通路與他汀類藥物相互作用[44]。

葡萄糖醛酸化是他汀類清除的另一主要途徑,而貝特類抑制他汀的葡萄糖醛酸化作用,使得阿托伐他汀、辛伐他汀等活性酸型他汀濃度增加,增加肌病發(fā)生機會。

5 他汀相關(guān)性肌病的防治

5.1 掌握藥物劑量 治療時應(yīng)從小劑量開始，用藥一段時間后確證無任何不良反應(yīng)時，方可根據(jù)需要適量增加劑量，以最小的風(fēng)險獲得最佳的治療效果[45]。胡大一等[46]推薦對于基線膽固醇水平不高，甚至偏低或不能耐受常規(guī)劑量他汀者，可選用ACC/AHA指南推薦的低強度他汀劑量(即辛伐他汀10 mg，普伐他汀10～20 mg，洛伐他汀20 mg，氟伐他汀20～40 mg，匹伐他汀1 mg)；對于基線LDL-C明顯升高的家族性高膽固醇血癥，或基線LDL-C較高的ASCVD患者，可用ACC/AHA指南推薦的高強度他汀劑量(即瑞舒伐他汀20 mg，阿托伐他汀40～80 mg)。

5.2 關(guān)注患者的特殊病理、生理因素 老年人尤其是老年女性、肝腎功能不全、糖尿病、甲狀腺功能減低、有藥物性肌病史或肌病家族史患者是發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肌病的高危人群[47]。對于上述患者明確需要使用他汀類藥物時，應(yīng)考慮減少劑量或延長給藥間隔[42]，并密切觀察有無小腿肌痛、乏力、尿色加深等癥狀，必要時監(jiān)測CK及腎功能。一旦發(fā)現(xiàn)CK水平達正常值上限3～10倍時應(yīng)停藥，1周內(nèi)復(fù)查；CK超過10倍者，除停藥外，應(yīng)急查腎功能、尿常規(guī)，4周后復(fù)查，視情況確定是否繼續(xù)用藥。此外，在用藥期間還應(yīng)定期監(jiān)測肝功能，酌情處理[45]。

6 結(jié)語

他汀類藥物能夠有效調(diào)節(jié)血脂，顯著降低心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率，而他汀類藥物降脂外的作用也使其臨床應(yīng)用更加廣泛。但隨著他汀類藥物應(yīng)用的增多，關(guān)于此類藥物引發(fā)不良反應(yīng)特別是他汀相關(guān)性肌病的報道呈逐步增多趨勢，應(yīng)對他汀類藥物的安全性給予高度重視。他汀類藥物在臨床應(yīng)用中的獲益遠大于風(fēng)險，目前其仍作為一線調(diào)脂藥物在多種疾病的防治中發(fā)揮重要作用。制訂安全合理的臨床藥物治療方案，并進行個體化給藥和藥學(xué)監(jiān)護，有助于患者的治療和疾病的控制，降低他汀類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，使用藥更規(guī)范、安全。

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