對美國FDA醫用手套的生產質量管理體系的研究

北京市藥品監督管理局醫療器械技術審評中心（100061）王晨 王子佳 林華 薛玲

醫用手套作為重要的防護用無菌醫療器械，在生產過程中需要嚴格控制其質量，防止不合格品出現以降低臨床上的使用風險。了解美國FDA審查指南對醫用手套的質量管理體系中的關鍵要素，將有助于我國在質量管理規范（GMP）實施和檢查活動中關注其主要控制點。

1 設計控制

美國FDA要求外科手套有設計控制要求，而檢查手套沒有該要求。設計控制是為了確保器械設計滿足其聲稱的要求。設計輸入要求必須識別所有的期望性能、物理性質、安全性和符合設計要求的屬性。設計輸入還包括標簽、包裝和生產要求。FDA認為貨架效期也是設計輸入的重要考慮因素。設計必須考慮的因素包括完整性和有效性；人的因素，疲勞性，潤滑，顏色和香味；長度，翻邊，型號和厚度；化學安全性；蛋白質水平；針孔AQL；生物相容性；手套與血液和鹽，還有任何可能接觸到的化學物質的相容性；環境相容性；包裝；標簽；特別標簽聲明；任何其他法規要求；專業組織的建議。手套說明書必須包含所有手套特性；阻隔性；包裝保護；運輸穩定性；保存期限等。FDA要求醫用手套的設計驗證包括包裝設計，如松緊、長度、阻隔性（針孔）、蛋白質殘留、化學殘留、生物相容性、正確的標簽和貨架效期。FDA建議盡可能采用公認標準中的測試方法進行測試。醫用手套的設計確認包括在實際使用狀態下確認評價手套的潤滑能力、松緊度、厚度、感覺、尺寸、形狀、質感、穿戴能力、觸感、軟化缺陷、刺激缺陷、顏色、手套香味等使用者關心的因素。通常與已在美國上市的手套實質性等同的手套不需要臨床試驗。如果需要進行臨床試驗，在人體試驗前應選擇合適的實驗室進行動物試驗，如觀察皮膚過敏等。

2 文件控制

制造手套的文件程序應包括以下內容：設計；過程；原料、凝固劑、消泡劑、潤滑劑；標簽和包裝；顏色，香精，抗菌劑，防老劑，抗氧化劑；環境控制、設施設備、人員；生產和測量裝置；制造材料等。FDA建議文件程序包括以下內容：按計劃清洗儲罐和設備；在混合過程中防止或減少氣泡；過濾混合聚合物溶液；檢查模具線；清洗模具線的每個周期；保護濕模具不會落入灰塵和碎屑；通過簾或關好門窗控制環境；保護浸漬槽，防止落入灰塵和碎屑；保持遮蓋和壁架來減少碎屑落入槽中；控制油質和油的使用防止滴入槽中；檢查生產線和轉筒等確保沒有造成產品缺陷的震動和突出；清洗設備；清洗地面；保持地板或其他廢料排干；控制過濾槽功能；控制蛋白質清洗/沖洗槽功能；控制氯化和中和；識別和控制成品手套防止混淆；分析缺陷手套并確定問題原因；個人衛生如洗手等。FDA要求必須建立和保持程序來控制所有文件。

3 進貨檢驗和過程檢驗

手套組分是指作為成品手套一部分的材料，而生產材料是在生產過程中用到的材料，但不是成品手套的一部分。組分的質量決定了成品手套的最終質量。質量好的原料在正常供應狀態下可采用較少的檢驗，而新的材料需要大量的測試。對于外科手套，FDA要求保留設計歷史文檔，包括組分、生產材料等原料檢驗報告。原料的文檔說明應充分的描述其特性，對于如潤滑粉末等組分，應包括微生物限度要求。天然橡膠是一種生物材料，它受氣候、季節、地域環境因素的影響很大，且不同的屬也有所不同。所以FDA要求盡可能的提供橡膠來源的詳細說明來減少原料的固有變異性。FDA要求有明確的原料進貨檢驗接收準則，包括外觀、顏色、規格尺寸、機械穩定性、蛋白質水平、粘度、純度、pH等。FDA要求原料的貯存應防止受潮、受污染和蟲害，特別是乳膠和淀粉必須儲存在能夠防止微生物生長的環境下儲存。

FDA要求對浸漬混合物和手套進行過程檢驗來證明生產過程符合標準要求。過程檢驗可包括未干的混合物測試、浸漬混合物的情況（混合物是否準備好可以進行浸漬）、手套厚度、抗張強度、長度、手套水漏測試，而且應對粉末進行檢驗。

4 過程控制

FDA要求生產企業必須建立過程控制程序，一般需確認的過程包括混合、浸漬、瀝濾、氯化、無菌包裝和滅菌等。FDA要求下列工序應考慮過程控制：混合、熟化、浸漬、硫化、漂白、干燥、加入或去除粉末、漂洗，且需要控制可導致浸漬槽中產生氣泡的震動。不適當的過程控制可能導致不合格產品。對于醫用手套生膠乳的處理、瀝濾和洗滌過程通常是用來減少或去除天然水溶性蛋白質和有害物質的方法。當消毒滅菌殘留物例如環氧乙烷需要被除去，應說明如何進行通風解析。當在手套上加入淀粉來加速處理而在后續步驟中去除，必須明確檢驗程序來確保成品手套粉末的殘留符合標準要求。過程控制必須包含去除水溶性蛋白。去除水溶性蛋白可通過以下方法：減少或去除生膠乳中的蛋白；使用和控制前置瀝濾和后置洗滌過程；確保瀝濾槽和噴霧器或者洗滌槽水是流動控制的和持續更換的以防止蛋白飽和；在合適的時間進行瀝濾和洗滌。FDA要求在硫化之后進行洗滌，因為蛋白質變為更加易溶于水且在加熱過程中蛋白質移動到乳膠手套的表面，可以更容易有效的除去蛋白。生產企業必須確定瀝濾和洗滌水溫，因為所需溫度的變化取決于整體的混合、浸漬和硫化的參數。研究表明瀝濾水的純度和震蕩及總瀝濾時間比水溫更加重要。采用氯或相似物質進行處理的乳膠手套改變了表面組分如水溶性蛋白，這種處理過程也可以清洗蛋白但會產生殘留物。

FDA要求必須建立并保持維護和清潔設備的日程表。手套模具必須按時進行常規清洗，因殘留物可導致手套上產生薄弱點和針孔。而生產設備的潤滑劑可能會落入浸漬槽中，所以必須檢查設備的多余潤滑劑且定期的清潔設備。

手套的生產區域必須控制污染因素。污染物包括灰塵、油漆碎屑、銹、淀粉殘留、蛋白質殘留、微生物、濕氣、溫度和靜電等。若污染物源位于儀器上方，則必須采取遮蓋或封閉措施來消除碎屑的影響。生產車間必須有合適的構造來防止、減少和控制污染物。FDA建議生產企業為化學合成手套建立單獨的生產線來防止蛋白質污染。

FDA要求關注環境因素，如光照、通風、溫度、濕度、靜電、蟲害控制、微粒。如果用到滅鼠藥和殺蟲劑或其他類似的物質，必須限制其使用并防止其對生產過程和器械的不良影響。在室內使用殺蟲劑的時候必須遮蓋成品手套、水溶槽和其他相關措施。包裝和淀粉應儲存在干凈、干燥、無蟲的環境，也應防止橡膠發霉。FDA要求在受控環境下如密封罐（袋）中儲存淀粉等容易生長細菌的原料。FDA要求使用經過濾的空氣來干燥已清洗或涂有凝固劑的手模，因為污染可能導致針孔。不能使用未過濾的空氣來冷卻或干燥成品外科手套，而且應在開啟的窗戶和門上安裝簾來防止昆蟲。

菌落數也是重要的環境因素，無論無菌還是非無菌外科手套若未控制好菌落數都可能導致成品手套發霉。醫用手套，特別是加入淀粉的手套有助于微生物的生長。正確的過程控制必須包括購買低菌落數的淀粉；使用前適當的保存；按規定程序使用淀粉；冷卻粉漿或在粉漿槽中使用抗菌劑；抽樣檢查成品手套來確定不含多余的粉末；保持成品手套的清潔；建立和滿足成品手套的干燥要求；在環境中保護成品手套。臟的或受污染的水可能也是成品手套微生物的主要來源，所以應監視并處理在生產過程中使用的水來控制手套上的菌落數，特別是在末期工序例如硫化后的清洗過程。

5 成品檢驗

成品手套的檢驗應證明手套達到生產接收準則，而評價通常包含過程檢驗和代表性樣品的檢驗。FDA要求在器械歷史文檔（DHR）中記錄成品手套批的評價時間，在這批手套出廠之前企業必須檢查和認可DHR。手套評價可以包括阻隔完整性（針孔和包含的殘片）；長度，寬度，厚度；重量；拉伸和抗張強度；袖口/卷邊；粉末和潤滑劑水平；制造材料殘留量的檢測和說明；蛋白質或者過敏原的檢測和說明；水分含量或者干燥水平；裂口，邊帶或者折疊；包裝完整性；微生物限度；標簽；外觀，例如顏色和材料的一致性。企業在質量體系文件中應說明成品手套的測試方法和接收準則，包括抽樣方式和AQL。FDA要求參考標準測試方法，包括漏水測試、蛋白質殘留、抗張強度和粉末殘留等。

6 不合格品控制

如果某批手套沒有達到標準要求，必須能夠有效識別不合格手套并且將它們放置在特別的區域防止混淆。如果不合格產品是用來調查則結果應加入到糾正預防措施系統（CAPA）。FDA要求應記錄不合格品處置情況，記錄應能證明產品或原料等是否返工或廢棄處理。

返工產品必須達到最初的標準要求。企業應評價返工是否會給手套帶來不利的影響且應記錄評價的結果。返工過程必須明確說明可返工的不合格類型，且需要記錄檢驗和處理方式。返工產品只有達到成品手套的接收準則才能合格，而且應該能夠從已合格產品和原料中區別出返工產品。

7 標簽和包裝

FDA在質量體系規范中對標簽和包裝設計有明確的要求，也適用于標簽和包裝操作。FDA要求同時進行的所有標簽和包裝操作應進行隔離，確保這些在相似標簽或不同號碼和型號手套之間不會混淆。在混淆有可能發生的地方進行包裝和標識之前必須檢查生產區域和設備確保清理之前使用的手套和標簽材料。應銷毀生產中未使用的已標有生產日期、截止日期等信息的標簽。在標簽操作之前，應指定人員檢查標簽的準確性與器械基礎信息相一致，檢查必須包括截止日期。

醫用手套的有效初包裝設計和開發必須考慮到手套的特性、污染控制、滅菌過程、密封性、標簽、二次包裝、運輸、環境、貨架效期（截止日期）、最終用途和FDA法規要求。對于無菌手套，必須確認包裝操作過程。FDA要求既要保存無菌手套包裝的貯存和穩定性數據又要收集來自包裝供應商的數據。