藥物性肝損害的臨床診治進展

吳秀芝，袁 芳

(解放軍第五十九中心醫院藥劑科，云南開遠，661600)

藥物性肝損害(DILI)屬于一種肝臟毒素，是在藥物治療過程中，由藥物或其代謝產物引起的異常肝功能檢測，包括肝臟對藥物及其代謝產物的過敏反應或肝細胞的毒性損害，也可稱為藥物性肝炎［1］。DILI在臨床肝病中最常見，大量國內外研究［2－4］均證實，DILI的發病率占肝炎患者的10%，且由于臨床各類新藥種類和數量的不斷增加，其發病率呈現逐年上升趨勢。為此，本研究綜述了近年來DILI的研究進展，以期為臨床診斷和治療提供借鑒。

1 DILI的發病機制

有研究［5］發現，DILI的發病機制與藥物的固有毒性和用藥者的特異體質有關，主要表現有:①大劑量肝臟毒性藥物引起的中毒反應;②普通治療劑量的藥物引起的特異性反應;③隱襲性發展的慢性肝損害;④急性肝損害，涉及肝實質細胞或其膽汁分泌功能。固有毒性引發DILI通常具有劑量依賴性和相對穩定的潛伏期，而用藥者的特異性體質常與遺傳因素有密切關系［6－8］。

用藥者的特異體質發生DILI主要由非藥物的固有毒性所致，與特異的個體敏感性有關。研究［9］發現，這種DILI主要與免疫和代謝因素密切相關。有報道稱，部分藥物(非劑量依賴性)僅在極少數患者用藥后出現肝損害，這說明肝損害的實質是人體對藥物的過敏反應［10］。免疫介導性DILI的潛伏期相對穩定，給藥后容易復發，并伴有臨床常見的過敏反應，如中性粒細胞增多、皮疹、發熱等。近年來有不少學者推測，肝細胞固有蛋白可與某些藥物的代謝產物結合，形成抗原，誘導免疫反應，而這種免疫反應與抗體依賴的淋巴細胞釋放的損傷性淋巴因子存在潛在關系［11］。但也有研究發現，少數用藥者用藥后未出現過敏反應，這說明代謝機制也可能成為特異體質所致DILI機制之一［12］。這種 DILI潛伏期波動比較大，再次用藥后需要數天或數周才能發病。有研究［13］認為，此機制的發生與參與藥物生物轉化的酶系異常有關，造成這種異常的原因有代謝產物失活障礙、先天性異常或受其他藥物影響等。

2 DILI的臨床特點

DILI的臨床表現多樣，與很多疾病相似，不具有特異性，如隱源性肝硬化、急性膽囊炎、原發性硬化性膽管炎、肝臟脂肪變、急性或亞急性肝臟小靜脈閉塞癥、急性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎等［14］。臨床最常見的是急性肝炎。如果轉氨酶水平是正常上限的10倍以上，或者出現黃疸、高膽紅素血癥和肝功能減退等癥狀，提示重度肝損害。用藥1 d和1周內最易出現爆發性肝衰竭，主要表現為嚴重凝血障礙和腦病，容易引發敗血癥和腦水腫，甚至死亡［15］。

DILI可以根據肝功能檢測國際藥物性肝損害分型標準分為膽汁淤積型、肝細胞型和混合型。其中，膽汁淤積型的主要表現為:組織學表現為輕度肝細胞損害和匯管區炎癥，丙氨酸轉氨酶(ALT)正常或同期檢測ALT/堿性磷酸酶(ALP)＜2，ALT＞2 ULN(正常上限);肝細胞型:組織學表現為肝細胞壞死或肝脂肪變性，ALT＞2 ULN，ALP正常或同期檢測ALT/ALP＞5;混合型:組織學兼具以上兩種，且ALT和ALP同時上升，2＜ALT/ALP＜5，ALT＞2 ULN。

3 DILI的診斷

歐洲國家主要采用Mariar DILI(1997年)診斷標準，而中國仍舊沿襲1998年日本關于DILI的診斷標準。前者注重癥狀出現的時間與藥物的關系，停藥后及再次用藥后患者的情況;而后者主要強調瘙癢、皮疹和發熱等臨床表現，更注重肝臟病理學改變。有研究［16］發現，前者和后者的診斷符合率分別為83%和72%。

DILI的診斷比較困難，需依據排除性診斷，主要原因是DILI沒有特異性組織學改變和臨床表現，因此，明確患者的用藥史，特別是一些具有肝臟毒性的藥物，對臨床診斷DILI具有重要意義。判斷DILI的另一個關鍵因素是服藥時間與肝損害的關系，以及停藥后肝功能是否能迅速恢復。若患者伴隨有脂肪肝、病毒性肝炎及隱匿性肝病時，很難判斷肝功能惡化的原因是藥物還是慢性病引起的。但是，肝臟病理學檢查和自身免疫性和病毒性肝炎的血清指標均可作為排除DILI的特異性指標。此外，特異性DILI具有家族聚集現象，問診時要特別注意詢問患者家族史、是否存在肝臟基礎疾病及既往用藥史等。

基礎疾病不同，藥物所致肝損害的判斷標準也會有細微差別。抗結核性藥物引起的肝損害主要包括:①血清膽紅素 ＞25.65μmol/L;②ALT 或AST正常值上限的5倍;③ALT或AST比預處理水平高，且伴有肝炎癥狀。

Fannin等［17］在一項對乙酰氨基酚引起的肝臟損害研究中發現，對乙酰氨基酚單劑量(4 g)即可在外周血中產生一種基因信號，主要表現為乳酸鹽基因增加和磷酸化基因下調，提示血液基因組的改變也可作為DILI的生物學指標。

4 DILI的治療

DILI的治療原則為:停止用藥、檢查原因、對癥治療。具體措施如下:①一經發現，立即停止現用藥物，檢查患者所服用的藥物中，哪些可以產生肝細胞毒性，并檢查患者體質，找出DILI發生的主要原因后，對癥處理。但對于抗結核藥物引起的兒童DILI，繼續用藥還是換用其他藥物，仍存在很大爭議［18］;② 應用抗組胺藥、利福平或考來烯胺等減輕瘙癢。熊去氧膽酸可以緩解患者的疲勞和瘙癢感，減輕黃疸癥狀，改善肝膽功能［19］;③若藥物引起機體的高敏反應，且在停藥12周后肝功能檢測仍未恢復正常，可以選擇使用激素治療。如果已知DILI是免疫介導所致，可以選擇皮質醇，使患者早期康復［20］。但目前仍未有研究證實皮質醇可以治療或緩解藥物所致爆發性肝衰竭。若發生爆發性肝衰竭，只有肝臟移植可以挽救患者性命;④脂質氧化的增加，是引起DILI的原因之一，因此，在推薦劑量下，水飛薊素可以有效降低吩噻嗪類和丁酰苯類誘發的脂質氧化性肝損害;⑤乙酰氨基酚過量服用或長期使用抗結核藥物，都會引起DILI。應用乙酰基半胱氨酸可以增加肝臟內谷胱甘肽的儲備，達到保護肝臟作用［21］。但是 Lee 等［22］的研究發現，早期使用乙酰基半胱氨酸可以大大提高非對乙酰基氨基酚所肝臟損害所致昏迷的肝衰竭患者的自發存活率。因此，乙酰基半胱氨酸也被用來早期治療非對乙酰基氨基酚引起的肝衰竭，可有效避免患者病情惡化進入難治性急性肝衰竭。另外，長期的膽石癥患者可能會伴隨維生素K缺乏等凝血功能障礙，因此治療時要及時給膽石癥患者補充足量維生素K(藥物或食物);⑥謹慎服用保肝藥物，減輕肝臟負擔。國內的一些中成藥、中藥等，并未受到詢證醫學證據的支持，其中很多藥物也是引起DILI的重要危險因素，要謹慎選擇。

5 DILI的預后

大多數DILI的臨床表現和癥狀都比較輕微，很少有慢性化、脂肪化、肝硬化或引起死亡。大多數情況下，患者會在3個月內恢復，預后良好。

膽汁淤積型DILI病死率很低，很少引起肝硬化或脂肪肝。從停藥算起，若4周內患者黃疸可以消退，在幾個月內的肝功能檢測恢復正常，未見明顯膽管損傷，則患者可以完全康復。國外有報道顯示，約24%組織學診斷的DILI在5年內仍存在肝功能異常，且15%的患者，即使肝功能檢測異常，B超和放射學檢測仍會顯示異常，研究［23］表明，伴隨膽汁淤積纖維化或脂肪變的患者，發展成為慢性肝病的幾率較大。如果轉氨酶升高合并國際標準化比率和總膽紅素升高，或臨床表現為急性肝炎，則病死率高達50%，預后不良［24］。除對乙酰氨基酚引起的DILI的存活率＞60%外，其他疾病預后均不良［25］。在DILI死亡事件中，大部分由肝硬化或爆發性肝衰竭等并發癥所致，若不進行手術移植，肝衰竭患者病死率＞90%。國內研究［26］發現，藥物引起的重型肝炎患者病死率較高，最常見的并發癥有肝性腦病、電解質紊亂和胸腔積液。

如果患者連續＞6個月服用有肝臟毒性的藥物而未作早期診斷，則會導致不可逆性肝損害。而且，71%在早期組織學檢查中表現為纖維化的患者，都會逐漸轉為慢性疾病。一般情況下，停藥和保肝治療＜14周內，肝功能檢測可顯示正常，有些患者可能持續到12個月，但若指標在12個月內未恢復正常，則提示疾病慢性化。

6 結論

早期識別、及時停藥和對癥處理是預防和治療DILI的關鍵所在，因此，對DILI致病因素的早期診斷也有重要臨床價值。有研究［19］報道，DILI的致病藥物以抗菌藥物、抗結核藥物、抗腫瘤藥物及解熱鎮痛藥物為主，而使用利福平和異煙肼等藥物所致DILI的發生率高達25%。另外，中草藥也是引起肝臟損害的主要原因。有研究發現，能引起SILI的最常見的中草藥有何首烏、五味子、三七、冬青葉、千里光、淫羊藿、桑寄生、黃芩、姜半夏、白鮮皮、虎枚等，但其他有關中草藥引起DILI發病機制等的文獻報道較少。中草藥及其制劑種類繁多，化學組成比較復雜，其療效和安全性的檢測多以臨床經驗為基礎，因此需要大量藥物毒理學試驗和臨床對照試驗來進一步驗證。

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