瑞舒伐他汀防治動脈粥樣硬化的機制研究進展

余 欣，路 航，張瑞麗，張曉鴿，趙 昕

(1吉林大學第一附屬醫院，吉林130021;2吉林大學第二附屬醫院)

冠心病在我國的發病率和病死率均逐年升高。眾所周知，動脈粥樣硬化(AS)是冠心病發病的主要病理學基礎，而血低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高則是AS發生的獨立危險因素。他汀類藥物在心腦血管病二級預防中的作用已得到循證醫學廣泛支持，如歐洲心臟協會及歐洲動脈粥樣硬化協會(ESC/EAS)、歐洲卒中組織(ESO)相關研究。他汀類藥，可防治動脈粥樣硬化斑塊形成［1］、明顯降低心血管事件的發生［2］。瑞舒伐他汀為目前最新的強效他汀類藥物，現將其藥理作用及防治動脈粥樣硬化的機制研究進展綜述如下。

1 他汀類藥物分類及瑞舒伐他汀藥理作用

目前國際常用他汀類藥物大致可分為三代:第一代藥物用發酵方法制備，包括辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀;第二代藥物為人工合成的消旋體，如氟伐他汀;第三代是人工合成的對映體，包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀等。瑞舒伐他汀于2002年11月在荷蘭被首先批準上市，2003年8月獲得美國FDA批準，2007年4月10日以商品名“可定”在北京正式上市。目前已在90多個國家完成上市，并獲得SFDA批準。

他汀類藥物均屬于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，可通過抑制HMG-CoA向甲基戊酸鹽(MVA)轉化使總膽固醇和LDL-C濃度降低、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度升高。瑞舒伐他汀結構中含有一個極性甲磺酰胺基，導致其親水性比其他他汀類強，更易被靶器官肝臟攝入。因此，瑞舒伐他汀在肝臟中的藥物濃度最高，其次是心臟、腎臟組織，而在血液及其他組織中濃度相對較低［3，4］。瑞舒伐他汀對 HMG-CoA還原酶的抑制能力及作用維持時間遠大于辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀，能通過多種機制使血TG降低10%～35%、LDL-C降低45% ～63%、HDL-C升高8% ～14%［5］;還能通過降低超敏-C反應蛋白(hs-CRP)水平降低心血管疾病的發生風險［6］。瑞舒伐他汀約10%經肝細胞色素P4502C9及P4502C19代謝，幾乎不經P4503A4代謝，其發生代謝性相互作用的可能性比其他他汀類藥物小;給藥后10%經腎排泄、90%經糞便排泄，消除半衰期約19 h(不隨給藥劑量改變)。

2 瑞舒伐他汀防治動脈粥樣硬化的機制

2.1 調脂 瑞舒伐他汀是一種安全、高效、降脂效果全面的新型他汀類藥物［7，8］，可通過降低血 LDLC水平、升高血HDL-C水平(15%)，使心血管的發病風險降低近50%。STELLAR［9］是一項幾乎包含市場上現有全部他汀類藥物的平行多中心研究，比較了普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在不同劑量范圍內的療效，結果發現對血LDL-C的降低幅度瑞舒伐他汀(10～40 mg/d)為55% ～65%、普伐他汀(10～40 mg/d)為20% ～30%、辛伐他汀(10～80 mg/d)為30%-40%、阿托伐他汀(10～80 mg/d)為40% ～50%;不管患者基礎血脂水平高低，瑞舒伐他汀可使82% ～96%的患者血LDL-C水平降至100 mg/dL以下，效果顯著高于其他3種他汀類藥物。徐巖等［10］比較了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對老年冠心病患者的降脂療效，結果發現瑞舒伐他汀的效果明顯優于阿托伐他汀。

2.2 抗炎、抗氧化 瑞舒伐他汀具有穩定動脈粥樣硬化斑塊及抗炎、抗氧化等非降脂作用，其抗炎作用在冠心病防治中顯得尤為重要。動脈粥樣硬化斑塊通常是由含炎性細胞的脂質及細胞外基質構成的纖維帽構成［11］，而動脈粥樣硬化則主要是由炎性反應與血管內皮功能障礙相互作用所引起的動態病變過程。心血管疾病患者動脈粥樣硬化斑塊或外周血中CRP均可引起巨噬細胞活化，并介導T淋巴細胞的活化［12］。瑞舒伐他汀則可通過抑制炎性趨化因子和炎性細胞因子表達降低血CRP水平、改善動脈粥樣硬化的病理過程。另外，熱休克蛋白60(HSP60)在動脈粥樣硬化病理變化過程中也具有促炎作用，其作為一種信號分子，能夠激活血管內皮細胞表達多種細胞因子，從而促進動脈粥樣硬化斑塊的進展［13～15］。研究顯示，瑞舒伐他汀干預治療后血清IL-6和HSP60水平均明顯降低，證實其可能通過抗炎作用發揮抗動脈粥樣硬化及穩定動脈粥樣硬化斑塊作用。許竹梅等認為，他汀類可呈劑量依賴性抑制單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、基質金屬蛋白酶(MMP)-9分泌。過氧化物酶增殖體激活受體(PPAR)-γ活化可抑制動脈粥樣硬化炎癥過程，而瑞舒伐他汀能顯著上調脂肪細胞、單核/巨噬細胞中PPAR-γ表達水平。

2.3 穩定、逆轉動脈粥樣硬化斑塊 血管內超聲(IVUS)是近年來研究動脈粥樣硬化斑塊中應用最廣的一種檢測技術，能夠精確反映動脈粥樣硬化斑塊形態，為評估斑塊形態及斑塊負荷提供可靠的證據，被認為是評估斑塊的金標準［16］。一系列IVUS檢測研究表明，血漿LDL-C＜1.9 mmol/L時動脈粥樣硬化斑塊的進展可出現停滯。Antonopoulos等應用免疫組化法觀察了人頸動脈粥樣硬化斑塊變化，發現他汀類藥物可能通過增加膠原蛋白含量、降低MMP活性、減少斑塊中CD+3淋巴細胞和CD+68巨噬細胞浸潤等機制穩定斑塊。2006年3月，Nissen等［17］發表了IVUS評價瑞舒伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化病變影響的研究(ASTEROID)，這是第一個證明他汀強化調脂治療可逆轉冠狀動脈粥樣硬化斑塊的大規模臨床試驗，具有非常重要的臨床意義;在該研究中，共507例冠心病患者接受瑞舒伐他汀40 mg/d的治療，其中349例在治療前及治療2 a后接受IVUS檢查，結果顯示64%的患者粥樣硬化斑塊體積減小。2007年，Crouse等［18］所做的 METEOR試驗是一個為期2 a的隨機、雙盲、安慰劑對照的多國合作研究，重點觀察了瑞舒伐他汀對頸動脈內膜中層厚度(CIMT)的影響，共有948例動脈粥樣硬化亞臨床癥狀的冠心病低危患者參與實驗，每天服用40 mg瑞舒伐他汀或安慰劑，結果顯示瑞舒伐他汀能延緩或抑制CIMT增厚。以上2項研究中共1 455例患者服用瑞舒伐他汀2 a、40 mg/d，耐受性均表現良好。證實瑞舒伐他汀對處于疾病早期的冠心病低危人群及已確診冠心病的高危人群均有良好的防治動脈粥樣硬化作用。此外，通過改變富含亮氨酸的蛋白多糖表達來改變MMP活性可能成為穩定斑塊治療的新靶點。血小板活化和血管炎性反應密切相關，為動脈粥樣硬化發生的重要因素，而CD40/CD40配體可調節血管內皮細胞—血小板間相互作用。Mosheimer等發現，瑞舒伐他汀可通過降低人臍靜脈血管內皮細胞表面CD40配體表達，減少血小板誘導環氧化酶2表達、延長血小板活化的潛伏期。另有研究認為，刺激PPAR-α及 PPAR-γ可降低血小板表面CD36和凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1表達，此可能是降低血小板活化的另一機制。

3 瑞舒伐他汀的疾病預防作用

JUPITER是一項心臟病學預防領域中具有里程碑意義的研究，其對現有調脂藥物及心血管危險評估策略提出了挑戰。該研究旨在明確在血清LDL-C＜3.367 mmol/L或hs-CRP＞2 mg/L及依據年齡判斷心血管風險增加的人群中，使用瑞舒伐他汀20 mg/d是否能降低心臟事件、腦卒中及其他心血管事件的風險。研究初步定于隨訪時間為5 a，但在隨訪2 a左右因瑞舒伐他汀治療組受益顯著而提前終止。與對照組相比，在血hs-CRP升高、LDL-C偏低的人群中，20 mg/d瑞舒伐他汀的治療可使主要心血管事件風險下降44%(P＜0.001)，心臟事件、腦卒中綜合風險下降47%(P＜0.001)。此外，TRACK-D研究選擇了2008～2011年接受冠脈或者外周介入診療、伴有2～3級慢性腎臟病(CKD)的2型糖尿病患者(n=2 998)，并隨機分為瑞舒伐他汀組(n=1 498)和對照組(n=1 500)，瑞舒伐他汀組造影前2 d和造影后3 d服用瑞舒伐他汀10 mg/d(總劑量50 mg/5 d)，對照組至少造影前2 d和造影后3 d不服用他汀類藥物，結果顯示瑞舒伐他汀組造影劑誘發的急性腎損傷發生風險明顯降低，且無明顯不良反應，CKD2級患者受益更為明顯。推測瑞舒伐他汀的抗炎效果可能與腎臟保護作用有關。

綜合現有臨床證據，瑞舒伐他汀可作為他汀類藥物治療心血管疾病的更好選擇。但既往關于他汀降脂治療的試驗大多以歐美人群為研究對象，建議亞洲人群的常規劑量采用10 mg/d左右(關于強化降脂的合適劑量則需要進一步臨床試驗研究)。

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