包涵體肌炎的研究現狀

陳淑媛，杜大勇

(天津港口醫院，天津300456)

包涵體肌炎(IBM)是一種少見的特發性炎性肌肉疾病，好發于中老年人，男性多見;以隱襲起病，緩慢進行性肌無力和肌萎縮為主要臨床特點，可合并其他疾病;可能與遺傳，環境，免疫，病毒感染，肌纖維變性等因素有關。實驗室檢查可見肌酶升高，肌電圖多呈肌源性損害，肌肉病理改變可見炎性細胞侵潤，肌纖維萎縮，肌纖維內鑲邊空泡形成伴有類淀粉樣物質的沉積，電鏡下可見管狀細絲包涵體。目前尚無有效的治療方法。IBM的預后與患者的年齡、肌肉容積、有無線粒體異常、是否合并免疫相關性疾病以及是否有頸肌、延髓肌受累有關。國內關于IBM報道較少，對此病還缺乏足夠的認識。現結合文獻及臨床體會對該病的病因、發病機制、臨床表現、病理改變及診斷與治療作一綜述。

1 病因及發病機制

IBM的病因及發病機制尚不完全明確，有研究認為［1］，IBM與Alzheimer病等中樞神經變性疾病在病理上有相似之處，即在細胞內出現泛素陽性蛋白、磷酸化tau蛋白、β-淀粉樣蛋白(A-β)、淀粉樣前體蛋白、載脂蛋白E等。說明IBM的病理和發病機制不能用單一的炎癥機制來解釋，而是涉及免疫、變性、遺傳和代謝相關的一類極其復雜的疾病，是環境和基因雙重作用的結果。依據文獻報道可能與下列因素有關:

1.1 免疫異常 研究證實［2，3］，在IBM患者體內發現了人類白細胞抗原(HLA)Ⅰ、Ⅱ、DR3及主要組織相容性復合物(MHC)Ⅰ、Ⅱ，而這些抗原也與某些自身免疫性疾病的相關，如1型糖尿病、Graves病、重癥肌無力、干燥綜合征等。因此認為，IBM的發病與免疫反應相關。而Dalakas認為［4］，受CD+8T細胞浸潤的肌纖維可廣泛表達MHC-Ⅰ，該抗原與被活化的CD+8細胞毒性T細胞表達的細胞受體(TCR)相結合，誘導CD+8細胞毒性T細胞釋放穿孔素，從而破壞肌纖維，為免疫反應所致肌纖維壞死的機制之一。近年研究發現［5］，5＇-核苷酸 1A 抗胞質抗體與散發性IBM的發病明顯相關，研究發現該抗體的檢測在IBM診斷中的特異性達92% ～98%，進一步證實了免疫因素在IBM發病中的作用。

1.2 肌纖維變性 IBM對常規的免疫治療無效，提示除了免疫炎癥反應外，IBM發病機制中存在其他重要因素。在分子群聚、氧化應激、毒物或病毒感染及老化等多種因素作用下可出現蛋白異常折疊或沉積。IBM患者的肌纖維內存在許多異常的蛋白，如A-β、β-淀粉樣蛋白前體(AβPP)、異常磷酸化 tau 蛋白、載脂蛋白E、泛素陽性蛋白以及細胞朊蛋白等。目前研究認為，IBM患者中泛素蛋白陽性率約為87%，明顯高于多發性肌炎或皮肌炎，提示病變肌纖維中泛素蛋白酶清除異常蛋白質能力下降，導致其異常沉積［6］。AβPP被證實也與 IBM發病明顯相關［7］。蛋白異常沉積及包涵體形成亦與Alzheimer病、肌萎縮側索硬化癥(ALS)及Hungtington病有關［8］，由此推測IBM和某些神經變性病可能存在類似的病理改變過程。但IBM患者很少出現癡呆，肢體不自主運動等，而Alzheimer病及Hungtington病患者一般也不出現肌力減弱癥狀，故考慮病變過程中靶器官的特異性決定了疾病的臨床表象不同［9］。

1.3 病毒感染 對病毒感染的小鼠肌肉活檢可以發現病毒顆粒可存在2周，病毒DNA可存在4周，病毒及病毒DNA在感染后期很少見到，而發病十幾周后仍可以見到肌炎的組織病理學表現，故認為病毒可能啟動了肌炎的發病過程，但病毒并未持續存留。HIV或HTLV-1感染的患者中IBM患病增加。可以在肌纖維中發現大量CD+4T細胞和CD+8T細胞，而并未發現病毒mRNA。CD+8T細胞可生成穿孔素，已具細胞毒性作用。這些T細胞可能以浸潤非壞死肌纖維的方式直接導致肌纖維壞死，或是通過肌纖維形成慢性炎癥環境間接引起肌肉破壞［10］。能引起肌炎的病毒有柯薩奇病毒、流感病毒、肝炎病毒、HIV等。

2 臨床特點

IBM任何年齡均可以發病，但一般＞30歲，50歲后發病最常見。男性多見，男女比例約為3∶1。隱襲起病，疾病呈慢性病程，一般進行性發展超過6個月。進行性近端和(或)遠端無痛性肌無力，遠端肌受損等同于或重于近端肌。其臨床特征可類似于肢帶型肌萎縮，以骨盆帶肌受累多見，其次為肩胛帶肌受累。常見受累的肌肉有股四頭肌、髂腰肌、脛前肌、肱二頭肌、肱三頭肌，三角肌、前臂肌、胸大肌、手固有肌等，以股四頭肌受累最多見，前臂屈肌重于伸肌，尤其在發病早期，指深屈肌和拇長屈肌受累明顯。面肌、頸肌、延髓肌隨疾病進展偶可受累［11］，眼外肌不受累，肌萎縮程度多相應于肌無力。患者多因股四頭肌受累無力出現從座位上起立、上樓梯或臺階困難等原因就診，部分患者可由于手指屈肌和前臂肌無力出現提重物或梳頭等動作困難而就診。股四頭肌早期嚴重受累常見跌倒、膝部彎曲，咽肌和頸屈肌受累，導致吞咽困難或抬頭困難。精細運動，如系鈕扣、縫紉、編織或書寫等受損相對較晚，感覺多正常。膝腱反射可能因股四頭肌肌力減弱而減退或消失。IBM可合并其他疾病，特別是免疫性疾病(約15%)，如皮肌炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等，部分可出現抗核抗體(ANA)陽性(約20%)［12］。國內有研究發現 ANA 陽性，且伴雷諾現象的患者［13］。部分患者合并糖尿病(約20%)或周圍神經病(約18%)，一般不合并心肌炎、肺間質病變或惡性腫瘤;在合并其他疾病的情況下，若肌肉活檢的病理改變特點符合IBM的診斷標準，IBM亦不能除外。

3 輔助檢查

血清肌酶和肌電圖的改變缺乏特異性，很難與多發性肌炎和皮肌炎相鑒別，而肌肉活檢病理診斷是IBM的金標準。

3.1 血清酶學檢查 大多數患者肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷丙轉氨酶(ALT)等可正常或輕度增高，多發病早期明顯升高，后期逐漸下降，可能與發病早期肌纖維壞死較多有關。多呈3～5倍升高，但一般不超過正常上限的10～12倍。3.2 肌電圖 多呈肌源性損害，包括短時限、低波幅、多相波和自發電位增多，部分患者可見巨大電位，提示肌源性損害，有助于IBM診斷。亦可見神經源性損害，但運動、感覺神經傳導速度正常。

3.3 肌肉活檢 肌肉活檢最適合的部位是股外側肌，如果萎縮嚴重可以選擇肱二頭肌、三角肌、脛前肌或腓腸肌等。可見程度不等的炎性細胞浸潤、肌纖維壞死及再生、肌纖維內鑲邊空泡形成、淀粉樣蛋白的沉積等。但上述表現缺乏特異性，其他炎性或遺傳性肌肉病也可見到其中部分病理改變。主要病理可見:①炎性細胞浸潤，多分布在肌細胞內膜下，主要為單核細胞，可看到單核細胞侵入非壞死的肌纖維內，表現為多個炎細胞侵入一個肌纖維的局部，而這個纖維的其他部分形態完整，為IBM的病理特征之一。②肌纖維壞死與再生并存，肌纖維形狀大小不等，萎縮纖維以小角形、條形及不規則形為主，與肥大的纖維并存，可見核內移及分裂。③鑲邊空泡，肌纖維內膜下或肌核內可以出現一個或多個空泡，可呈裂縫狀、圓形或不規則形，空泡內和邊沿物質在HE染色時呈藍色，在改良Gomori染色時可見破碎紅纖維而呈紅色，細胞色素C酶氧化酶(COX)/琥珀酸脫氫酶套染(SDH)可見COX陰性纖維。泛素染色可見病變纖維中有泛素陽性物質沉積。目前有研究認為，鑲邊空泡可能是疾病的晚期特征［14］。④細胞內類淀粉樣物質沉積，可出現在肌纖維空泡或非空泡區，用偏振光顯微鏡檢查時，可見空泡樣肌纖維剛果紅染色陽性，呈纖細的、斑塊狀或小束狀蘋果綠雙折光;⑤電鏡檢查發現胞質內或核內15～18 nm的管狀細絲包涵體和髓樣體等胞質退化產物［15］。管狀細絲包涵體為一雙螺旋細絲結構，直徑為15～18 nm，多分布在胞核和胞質內，可以呈相互平行或向心性排列，也可以雜亂無序。主要包含β-淀粉樣蛋白和過度磷酸化tau蛋白，是IBM特征性病理改變。

4 診斷

根據患者中年隱襲起病，慢性進行性肌無力，下肢伸肌和上肢屈肌萎縮等為IBM的有力證據。如肌活檢病理證實存在炎性細胞、鑲邊空泡、淀粉樣蛋白沉積、管狀細絲包涵體，可在缺乏典型病史的情況下診斷［16］。診斷標準:①病程6個月以上;②發病年齡30歲以上，尤其50歲以上多見;③肌無力必須同時先后累及上肢和下肢的近端和遠端肌肉，且需滿足以下條件:屈指無力、屈腕無力重于伸腕無力、股四頭肌無力(肌力≤4級);④實驗室檢查血清CK輕度升高，不超過正常值的12倍;⑤肌電圖呈肌源性損害;⑥肌活檢可見炎性肌病的表現，非壞死性肌纖維內可見單核細胞浸潤，肌纖維內鑲邊空泡形成，淀粉樣蛋白沉積，電鏡證實存在15～18 nm的管狀細絲包涵體。肯定的IBM:肌活檢可見所有特征性病理改變，包括非壞死性肌纖維單核細胞浸潤，鑲邊空泡，淀粉樣蛋白沉積，15～18 nm的管狀細絲包涵體，臨床和實驗室檢查的個別表現可缺乏。可能的IBM:如肌活檢僅見非壞死性肌纖維單核細胞浸潤，而無其他病理改變，且同時具備上述臨床特點及輔助檢查的④、⑤條，則為可能的IBM。

5 鑒別診斷

5.1 遺傳性包涵體肌病 該病為常染色體顯性或隱性遺傳病，通常在成年早期(多＜30歲)發病，表現為進行性加重的足下垂，肢體無力逐漸加重，與IBM不同，股四頭肌相對受累少［17］。肌肉病理檢查h-IBM患者的肌組織內炎性細胞浸潤不明顯，有鑲邊空泡的變性肌纖維剛果紅染色呈陰性或陽性數量較少，剛果紅染色陰性的受損肌纖維較陽性者多7倍［18］。目前發現與該病有關的2個基因分別定位于9p1-q1和17p13.1。

5.2 多發性肌炎及皮肌炎 該病為自身免疫性肌肉病，多亞急性起病，與感染或勞累有關，老年女性多見，男女比例約為1∶2，以四肢近端肌肉無力、疼痛、萎縮為突出表現，可伴隨心臟、肺、關節等多系統受累癥狀。血清肌酶明顯升高，尤其CK最敏感，肌酶水平的高低與肌炎的病情變化平行相關，可作為診斷、監測療效和評價預后的指標。肌肉活檢無典型鑲邊空泡，糖皮質激素或免疫抑制劑治療多效果明顯，預后多數良好［19］。

5.3 脂質沉積病 該病為一種代謝性肌病，與肉堿或肉堿棕櫚酰轉移酶缺乏、多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏、線粒體呼吸鏈功能障礙等所致能量與脂質代謝障礙有關。急性或亞急性起病，可有感染、受涼等誘因，表現為近端肌無力，可伴有肌痛，癥狀可有波動性。肌酶可升高，肌肉活檢發現大量脂質沉積可確診。糖皮質激素治療效果明顯。

5.4 運動神經元病 該病為一種慢性進行性運動神經系統性疾病，發病機制尚不完全清楚，預后差，無有效治療方案。多慢性或隱匿性起病，進行性加重，病程約20個月，男性多見，男女比例約為1.5∶1，肌電圖檢查對其診斷有重要意義，常表現為廣泛神經源性損傷，進行性失神經電位和慢性再生電位同時存在。而肌酶和肌肉活檢無典型肌肉損害依據。

6 治療及預后

糖皮質激素與免疫抑制劑對IBM無明顯療效為區別于其他炎性肌病的特征之一［20］。激素不能降低空泡樣肌纖維和淀粉樣蛋白沉積，甚至可能加重肌細胞內淀粉樣蛋白的蓄積［21］和誘發類固醇肌病，但可使血清CK水平降低，使患者在短期內可以出現病情的穩定或改善。目前有研究應用阿侖單抗治療IBM，認為可逆轉IBM的病程進展，但尚未有雙盲及安慰劑對照研究［22］。近年有研究認為［23］，大劑量靜注免疫球蛋白可改善部分患者的生活質量和吞咽功能。因此，可以試驗性給予免疫抑制劑或免疫調節藥物進行治療。2008年加利福尼亞大學應用鋰劑治療IBM大鼠模型，發現6個月后大鼠運動功能明顯改善［24］。

累及頸肌及延髓肌的患者有時需行環甲肌切開術，一般可獲滿意療效。呼吸困難復發時可反復行該手術。既往有研究發現，短期內高強度訓練可致一過性白細胞、血清CK及某些細胞因子如白介素1β等的顯著升高，加重肌肉炎癥反應及肌纖維的壞死。而中等強度的訓練，經病理活檢及血清CK檢查發現患者并無組織學加重，同時肌力可得到改善。近年研究發現［25］，IBM患者進行適度的有氧運動可增加線粒體的功能和毛細血管網的密度，降低肌肉內乳酸水平，可提高患者的有氧運動能力和肌肉力量。故提出IBM患者可采取中等強度訓練，安全有效，并可延緩疾病的進展。

IBM預后與年齡明顯相關，年齡越大，預后越差，這與隨年齡增加，肌肉容積下降、線粒體異常缺失更加明顯有關，同時是否并發免疫性疾病與患者預后明顯相關。頸肌及延髓肌受累，可導致呼吸困難，甚至死亡，故上述肌群受累者預后較差。

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