腫瘤相關巨噬細胞與肺癌侵襲轉移的研究進展

趙慶香，王中奇

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海200032)

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，腫瘤侵襲轉移是導致肺癌治療失敗和預后不良的重要原因。現就腫瘤相關巨噬細胞(TAM)在肺癌侵襲轉移過程中的作用及與腫瘤血管生成的關系作一綜述。

1 TAM與肺癌的侵襲轉移

惡性腫瘤中除腫瘤細胞外尚包含非腫瘤細胞成分，即成纖維細胞、內皮細胞、淋巴細胞、巨噬細胞和細胞外基質，稱之為腫瘤微環境。在腫瘤微環境中的巨噬細胞，我們統稱為TAM。TAM在腫瘤微環境中表現促腫瘤生長的性質。首先它表達生長因子和基質蛋白酶，促進血管生成，抑制免疫反應;其次TAM具有調節炎癥腫瘤相關關系的功能，調節腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)等細胞因子以及趨化因子CCL2和CXCL8的表達等等。腫瘤炎性微環境可以通過調節上皮細胞向間充質細胞轉變，從而有利于腫瘤轉移［1］。

TAM長期在腫瘤微環境下，逐漸形成了獨特的表型，同時功能上也發生了顯著改變［2］。巨噬細胞根據活化狀態和發揮的功能可以分為M1和M2型。M1型巨噬細胞能通過直接或分泌多種促炎性細胞因子如TNF-α殺傷病原體和腫瘤細胞，即為經典活化的巨噬細胞;M2型巨噬細胞可通過分泌抑制性細胞因子如IL-10、TGF-β1等下調免疫應答，介導病原體和腫瘤的免疫逃逸，為替代活化的巨噬細胞。兩種表型之間還可以根據其所處環境的細胞因子是Th1還是Th2因子而相互轉變。有研究表明，TAM隨腫瘤發展而逐漸以M2表型為主，M2型巨噬細胞更有助于腫瘤的生長和侵襲轉移。究其原因，首先M2型巨噬細胞在IL-4、IL-13等刺激下抑制T細胞增生，促進腫瘤的增生、血管生成、侵襲轉移。其次，在體外實驗中，M2型巨噬細胞能夠促進小鼠肺腺癌淋巴管生成［3］，而有利于肺癌的侵襲轉移。章必成等［4］研究小鼠肺癌移植瘤腫瘤相關巨噬細胞的表型鑒定中發現，小鼠LLC移植瘤局部細胞因子向Th2方向漂移，移植瘤的IL-4、IL-10等細胞因子濃度表達明顯高于正常肺組織，由此LLC移植瘤TAM可能呈M2表型特征。馬薇等［5］在研究非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤相關巨噬細胞表型檢測中指出，隨著NSCLC發生發展，腫瘤相關巨噬細胞的表型可由M1型活化向M2型活化轉變，替代活化的M2表型促使腫瘤發展，從而促使腫瘤細胞向侵襲轉移的方向發展。章必成等［6］還在人肺腺癌中發現TAM可能呈現出替代性活化的表型特征，不良預后性顯著提高。陳鵬等［7］研究表明在正常肺組織中TAM表達稀少，在腫瘤組織中表達顯著增加，在有淋巴結轉移組TAM表達顯著高于無淋巴結轉移組，即表明TAM表達與淋巴結轉移有密切關系，并且隨著NSCLC臨床分期的升高、淋巴結轉移和遠處轉移的多少與生存時間呈負相關。腫瘤血管生成、淋巴管生成和膠原纖維對腫瘤侵襲起重要作用，M2表型表達促腫瘤生長的性質。目前的研究均表明，TAM在腫瘤微環境中表達更類似于M2型巨噬細胞的表型和功能。M2表型有促腫瘤發展而利于腫瘤侵襲轉移的功能，通過藥物或者其他療法，轉變M2型巨噬細胞為M1型巨噬細胞從而抑制腫瘤細胞的增生，有很重要的科研價值和臨床意義。

2 TAM與腫瘤血管生成

腫瘤新生血管形成被認為是促進腫瘤生長與轉移的重要的前提條件。TAM在腫瘤的微血管及為淋巴管生成過程中扮演著相當重要的角色［8］。首先腫瘤組織內的新生血管，通過提供給腫瘤細胞的足夠的氧氣、營養及有效排泄其代謝產物從而促進腫瘤的生長［9］;如果腫瘤的新生血管管壁缺乏完整性，內皮細胞之間連接松散，基底膜厚薄不一、短缺或缺如等，瘤細胞就易于進入血管腔而發生血行轉移。其次，腫瘤衍生的趨化因子(如CSF-1、MCP-1、CCL-1)誘導巨噬細胞浸潤，巨噬細胞通過分泌多種促進血管生長因子和蛋白酶促進高密度血管網的發展，而實體腫瘤的生長與轉移擴散均依賴于血管生成。鄒文等［10］研究40例NSCLC和10例正常肺組織石蠟切片標本中TAM及微血管計數(MCs)，顯示TAM和MCs呈正相關，TAM和MCs可能相互協同、共同促進腫瘤血管生成，腫瘤血管生成促進腫瘤進展和轉移。在腫瘤侵襲部位可見大量膠原纖維和血管生成，腫瘤與其微環境的相互作用調節著腫瘤血管生成開關的啟動。多項臨床研究表明，TAM與微血管密度密切相關，TAM能表達多種促血管生成因子和血管生成調節因子，如血管內皮生長因子(VEGF)、IL-1、IL-8、基質金屬蛋白酶 MMP-7、MMP-9、MMP-12。TAM促血管生成產生血管生成因子，比如 EGF、FGF、PDGF、VEGF、TGF-b、ELR 等化學因子，從而有助于血管生成。TAM促腫瘤細胞侵襲遷移表達及釋放MMPs、uPA、uPAR，積聚纖維蛋白和膠原蛋白，降解胞外基質，從而促進腫瘤局部生長、侵襲和轉移。由巨噬細胞分泌的堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)屬于一個同源染色體多肽生長因子大家族，能促進血管生成的每一個過程，包括合成蛋白水解酶、內皮細胞遷移、體外毛細管分化生成。bFGF通過高親和的肝素結合受體FGFR-1、2誘導血管生成;bFGF還可通過促進VEGF的合成間接誘導血管生成。此外，VEGF、bFGF在促進內皮細胞增殖和血管生成方面有協同作用。其中VEGF及其受體KDR能特異地促進細胞分裂、增殖及遷移，在腫瘤新生血管生成過程中起著至關重要的作用。腫瘤高轉移潛能和大量血管生成是腫瘤患者預后差的重要原因。TAM可分泌多種蛋白水解酶，如絲氨酸蛋白酶、MMP-2、MMP-9、組織蛋白酶等，它們作用于細胞間連接，調整細胞外基質(ECM)成分，促進基底膜降解從而促進轉移;其中，MMP-9是一種重要蛋白水解酶，由腫瘤細胞、間質的中性粒細胞、成纖維細胞、肥大細胞和巨噬細胞分泌，MMP-9能有效地降解ECM、BM的成分，使得內皮細胞遷移及腫瘤發生浸潤、轉移而有利于血管生成。此外，纖溶酶、uPA和uPAR受體也可調節ECM降解。

在多種人類腫瘤中，TAM數量與腫瘤微血管密度(MVD)、VEGF表達呈正相關，是獨立的預后因子［11，12］，當腫瘤細胞與巨噬細胞共同培養或用巨噬細胞處理過的培養基培養腫瘤細胞時，腫瘤細胞的侵襲能力顯著提高;其他研究發現巨噬細胞對腫瘤細胞增殖和血管生成具有重要作用。TAM可以表達血小板衍化內皮細胞生長因子，其表達水平與血管生成呈正相關。這種效應主要由巨噬細胞分泌的TNF-α介導，因為利用TNF-α抗體中和TNF-α可顯著抑制巨噬細胞介導的腫瘤細胞的侵襲。許遠展等［13］表示TAM在促進腫瘤血管系統的形成、分化及破壞腫瘤生長內環境平衡的環節中，有望成為腫瘤治療的新靶點。臨床研究表明，很多預后不良的腫瘤都伴隨高水平的TAM浸潤，如何扭轉TAM促腫瘤生長的表型，抑制血管生成，是解決肺癌侵襲轉移的關鍵。

3 展望

已有越來越多的證據表明，腫瘤的發生、發展和轉移等過程均與TAM相關［14］。TAM在肺癌組織中有抗腫瘤和促腫瘤的雙向作用，但是其主要表達了M2表型的促腫瘤生長發展的作用，從而有利于的肺癌的侵襲轉移。在腫瘤的血管生成中，TAM分布與MVD及VEGF呈正相關，TAM有促淋巴結轉移和血管生成的作用。如何通過藥物和其他手段有效地將TAM由M2型轉化為M1型從而維護腫瘤微環境的穩定，扭轉血管生成的開關，從而抑制腫瘤侵襲轉移，可能還需要進一步地研究。

［1］何洪衛，王魯，靶向TAM的抗腫瘤治療進展［J］.醫學研究雜志，2011，40(3):8-9.

［2］Qian BZ，Pollard JW.Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis［J］.Cell，2010，141(1):39-51.

［3］Zhang B，Wang J，Gao J，et al.Alternatively activated RAW264.7 macrophages enhance tumor lymphangiogenesis in mouse lung adenocarcinoma［J］.J Cell Biochem，2009，107(1):134-143.

［4］章必成，楊波，劉健.小鼠肺癌移植瘤腫瘤相關巨噬細胞的表型鑒定［J］.臨床腫瘤學雜志，2011，16(8):677-681.

［5］馬薇，羅殿中，陳源，等.非小細胞肺癌腫瘤相關巨噬細胞表型檢測及臨床意義［J］.山東醫藥，2011，51(8):10-12.

［6］章必成，王俊，陳正堂.腫瘤相關巨噬細胞的研究進展［J］.臨床腫瘤學雜志，2007，12(3):228-230.

［7］陳鵬，潘鐵成，李軍.肺腺癌腫瘤相關巨噬細胞的表達及與腫瘤血管生成的關系［J］.現代腫瘤醫學，2007，15(11):1585-1588.

［8］Condeelis J，Pollard JW.Macrophages:obligate partners for tumor cell migration，invasion and metastasis［J］.Cell，2006，124(2):263-266.

［9］Zhang BC，Gao J，Wang J，et al.Tumor-associated macrophages infiltration is associated with peritumoral lymphangiogenesis and poor prognosis in lung adenocarcinoma［J］.Med Oncol，2010，30(7):11-15.

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［11］章必成，趙勇.人肺腺癌腫瘤相關巨噬細胞的活化表型鑒定［J］.武漢大學學報(醫學版)，2009，30(5):595-602.

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［13］許遠展，宋甫春.腫瘤相關巨噬細胞與腫瘤血管及淋巴管生成的研究進展［J］.現代實用醫學，2011，23(6):717-719.

［14］周儒，周易明，陳宗.巨噬細胞與腫瘤轉移［J］.國際腫瘤學雜志，2011，38(5):6-10.