PLGA納米粒抗腫瘤載體的研究進展

張淑麗，劉文麗，王國成，湯 宇

（1江蘇天士力帝益藥業有限公司，江蘇 南京 210093;2南京大學化學化工學院）

化學治療是臨床治療腫瘤的主要方式，但傳統化療方法在殺傷癌細胞的同時也會損害機體正常細胞。近年，有學者將化療藥物制成納米粒、脂質體、微球，不僅可有效降低藥物不良反應發生率，還可延長藥物的半衰期。聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）是一類可生物降解的高分子聚合物，生物相容性較好，已廣泛用于微球、微囊、納米粒、微丸、埋植劑以及膜劑等制備中。PLGA包封藥物粒徑都在納米級，可提高腫瘤部位藥物濃度，減少化療藥物的不良反應，延長化療藥物在體內的循環時間，改善藥物的藥動學性質。現將PLGA納米粒作為抗腫瘤載體的研究進展綜述如下。

1 PLGA納米粒及其特點

PLGA是乳酸和羥基乙酸聚合物，不同比例乳酸和羥基乙酸聚合得到的PLGA性能不同。75%乳酸和25%羥基乙酸聚合而成的PLGA在人體內可通過酯鍵斷裂降解為乳酸和羥基乙酸，乳酸進而通過三羧酸循環途徑以水和二氧化碳形式從體內排出，羥基乙酸則一部分以原型通過腎臟排出;另一部分則通過三羧酸循環途徑以水和二氧化碳的形式排出。該聚合物無毒、無刺激性，且生物相容性好。PLGA已于1995年通過美國FDA認證用于人類疾病的治療［1］。PLGA納米粒在生物環境中可保護溶解性低和穩定性差的抗癌藥物，且體積小，易通過毛細管滲透，躲避細胞內化、增強核內體逃逸功能［2，3］。此外，也可通過修飾納米粒表面使藥物靶向遞送到腫瘤細胞或者其它組織中［4］。PLGA納米粒具有較好的體內傳遞系統，現已作為抗腫瘤藥物的載體用于化療中。

2 PLGA納米粒載體在抗腫瘤治療中的應用

2.1 紫杉醇PLGA納米粒 紫杉醇是從紅豆杉科紅豆杉屬植物中提取得到的二萜類化合物，是已發現的效果最好的天然抗癌藥物之一，可與β-微管蛋白亞單位結合，誘導和穩定微管蛋白聚合，使微管蛋白無法與微管組織中心相連接，導致有絲分裂異常或停止，阻止癌細胞復制現已針對性治療卵巢癌、乳腺癌和結腸癌。但紫杉醇溶解性差，臨床療效差。目前，臨床所用紫杉醇制劑是將紫杉醇溶解在聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇50∶50（v/v）混合溶媒中，但其靜脈注射后生物不相容性高，易產生嚴重過敏反應［5］。PLGA包封紫杉醇制備成納米粒不僅解決了傳統紫杉醇超敏反應和靜脈注射后生物不相容性的問題，且紫杉醇體外抗腫瘤效果大大提高［6］。Gelperina等［7］用季銨鹽和雙十二烷基二甲基溴化銨制備PLGA紫杉醇納米粒，并通過口服途徑轉運到化學誘導產生乳腺癌的大鼠體內，發現紫杉醇抗腫瘤效果明顯增強。Sudhir等［8］通過研究紫杉醇 PLGA納米粒在惡性膠質細胞瘤小鼠體內的藥物動力學及治療效果，發現紫杉醇納米粒具有良好的靶向性。針對人類惡性腺瘤細胞列HT-29和人類小細胞肺癌細胞列NCI-H69 SCLC對體外抗腫瘤活性研究發現，PLGA納米劑包裹紫杉醇劑型抗腫瘤活性更好［9，10］。

2.2 姜黃素PLGA納米粒 姜黃素是從姜科天南星科植物姜黃的根莖中提取的一種二酮多酚類物質。研究證實，姜黃素可通過誘導腫瘤細胞凋亡、調控腫瘤細胞的生長信號傳導通路、抑制腫瘤血管生成及增加腫瘤細胞對化療的敏感性等起到抗腫瘤作用。美國國立腫瘤研究所已將其列為第3代腫瘤化學預防藥，但姜黃素難溶于水、穩定性差、人體口服不易吸收的特性限制了其臨床應用。姜黃素PLGA納米粒使用穩定劑應用乳劑擴散蒸發法制備得到，常用穩定劑有十六烷基三甲基溴化銨、聚乙烯醇和聚乙二醇-5000。姜黃素微粒在裸小鼠移植瘤模型中具有明顯的抗癌功效［11］。姜黃素PLGA納米粒有利于細胞攝取，體外生物活性和體內利用度高［9］。研究發現姜黃素PLGA納米粒對轉移性卵巢癌和乳腺癌細胞治療效果較好［12］，同時可輔助治療前列腺癌［13］。Anand 等［14］研究發現，BALB/c 小鼠血清姜黃素PLGA納米粒水平幾乎比天然姜黃素高1倍，且姜黃素PLGA納米粒半衰期長于天然姜黃素，使得前者生物利用度更高，與Bisht等［15］研究結論一致。

2.3 阿霉素PLGA納米粒 阿霉素屬于蒽環類抗生素，是應用最廣泛的抗腫瘤藥物之一，但具有劑量依賴性心臟毒性和骨髓抑制作用［16］。臨床應用的阿霉素脂質體不良反應較輕，但脂質體中阿霉素在小泡溶液中不穩定，可透過磷脂雙分子層迅速泄漏。通常到達腫瘤細胞時藥物在脂質體水溶液中應以一定速率泄漏以達到相應的生物可利用度，到達腫瘤細胞之前泄漏的藥物則易被體內代謝酶代謝，導致失活。阿霉素PLGA納米粒可緩慢釋放阿霉素，使腫瘤細胞對其攝取增加。單次注射阿霉素納米粒的療效與游離阿霉素每天注射量的療效相當［17］。Kalaria等［18］研究發現阿霉素PLGA載藥納米粒子在改善生物利用度和降低心臟毒性方面有很大應用前景。Park等［19］提出，多功能阿霉素PLGA納米粒聯合光熱療法，可向致腫瘤區域同時提供藥物和熱量，大大提高阿霉素的抗腫瘤活性。近年來，阿霉素PLGA載藥納米粒的制備、表征及體外釋放實驗等一系列研究已經完成［20］，有望成為一種有效靶向化療藥物。

2.4 順鉑PLGA納米粒 順鉑是臨床常用第一個合成的鉑類抗癌藥物，其抗癌譜廣、療效確切。順鉑可與DNA分子結合，干擾細胞有絲分裂使細胞凋亡，但其細胞毒性較大，不良反應較重［21］。長循環的PLGA-mPEG納米粒可將順鉑通過被動靶向運輸傳送到腫瘤細胞，明顯降低順鉑細胞毒性［22］。實驗表明，大鼠體內的順鉑PLGA納米粒可持續降解釋放，保持順鉑的血藥濃度，使藥物作用時間延長，不良反應減輕，目前其靶向治療進行正在研究中。

2.5 喜樹堿PLGA納米粒 喜樹堿屬于植物抗癌藥物，能穩定拓撲異構酶-Ⅰ和DNA的共價化合物，形成三元可解離復合物，制造沖突模型造成DNA損傷，最終導致細胞凋亡。喜樹堿具有較強的抗腫瘤活性，對胃腸道腫瘤、膀胱癌、肝癌等均有一定療效。喜樹堿及其衍生物均具有pH依賴性和可逆的水解性，會從活性封閉內酯環轉化為無活性的羥基羧化物形式，從而失去抗癌活性。9-硝基喜樹堿是喜樹堿的有效抗癌衍生物，具有生物pH值下的不穩定性和水溶性低等特點，人體內傳遞十分困難。Derakhshandeh等［23］研究發現9-硝基喜樹堿PLGA納米粒具有完整的生物活性且不易水解，體外持續釋放時間長，具有更優越的抗癌細胞增殖活性。Mallery等［24］研究發現局部注射10-羥基喜樹堿PLGA納米粒在免疫接種的人類口腔鱗狀細胞癌組織中具有較高的瘤內藥物濃度，可顯著減小腫瘤體積。Miura等［25］發現喜樹堿PLGA納米粒具有更長的血漿保留時間。

2.6 曲普瑞林PLGA納米粒 曲普瑞林是黃體生成激素釋放激素的十肽類似物，用于治療性激素依賴性腫瘤。可降低促黃體生成激素產生，顯著降低睪丸激素水平，導致腫瘤細胞收縮或減緩生長。但其具有滲透性差、胃腸道首過效應差、半衰期短等缺點。將曲譜瑞林包載在PLGA納米粒中可維持血藥濃度恒定，延長藥物作用時間，優化其治療效果。

2.7 氧雜蒽酮PLGA納米粒 氧雜蒽酮是二苯并-γ-吡喃酮骨架形成的天然半合成雜環化合物，可通過抑制巨噬細胞產生一氧化氮，抑制腫瘤細胞的生長;其可通過溶劑置換制得，可包載更高濃度的氧雜蒽酮，物理穩定性為3～4個月。其缺點為在不同碳分子上具有不同取代基［26］，水溶性差。

2.8 玫瑰紅PLGA納米粒 玫瑰紅現作為增敏劑用于黑色素瘤的治療中，其可通過界面沉積法包埋在PLGA納米粒中;藥物釋放呈雙相性，30 min內在血清中測得50%的藥物釋放。與玫瑰紅比較，玫瑰紅納米膠囊在血液中的半衰期大大延長［27］。

3 展望

與傳統化療方法相比，納米藥物載體具有抗腫瘤活性強、作用時間長、生物相容性好、細胞靶向性強、不良反應少等優點。PLGA因其自身的生物降解性及良好的生物相容性成為眾多材料中制備納米粒的首選。研究證實PLGA納米粒可降低傳統抗腫瘤藥物的不良反應，提高藥物治療效果，應用前景較好。但目前研究仍處于細胞實驗或初步的體內實驗階段，尚需要進行完整的藥物動力學、生物分布及毒性研究。

［1］Ishihara T，Kaneko K，Ishihara T.Biodegradable nanoparticles for drug delivery and targeting ［J］.J Pharm Sci，2014，103（12）:4005-4011.

［2］Soppimath KS，Aminabhavi TM，Kulkarni AR，et al.Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices［J］.J Control Release，2001，70（1-2）:1-20.

［3］Panyam J，Zhou WZ，Prabha S，et al.Rapid endo-lysosomal escape of poly（DL-lactide-co-gly colide）nanoparticles:implications for drug and gene delivery［J］.Fzseb J，2002，16（10）:1217-1226.

［4］Nobs L，Buchegger F，Gurny R，et al.Poly（lactic acid）nanoparticles labeled with biologically active Neutravidin for active targeting［J］.Eur J Pharm Biopharm，2004，58（3）:483-490.

［5］FengSS.Nanoparticles of biodegradable polymers for new-concept chemotherapy［J］.Exp Rev Med，2004，1（1）:115-125.

［6］Yang H，Li K，Liu Y，et al.Miyoshi.Poly（D，L-lactide-co-glycolide）Nanoparticles encapsulated uorescent isothiocyanate and paclitaxol:preparation，release kinetics and anticancer effect［J］.J Nanosci Nanotechnol，2009，9（1）:282-287.

［7］Bhardwaj V，Ankola DD，Gupta SC，et al.PLGA nanoparticles stabilized with cationic surfactant:safety studies and application in oral delivery of paclitaxel to treat chemical-induced breast cancer in rat［J］.Pharm Res，2009，26（11）:2495-2503.

［8］Ranganath SH，Fu Y，Arifin DY，et al.The use of submicrona/nanoscale PLGA implants to deliver paclitaxel with enhanced pharmacokinetics and therapeutic efficacy in intracranial glioblastoma in mice［J］.Biomaterials，2010，31（19）:5199-5207.

［9］Feng SS，Mu L，Wang J，et al.Nanoparticles of biodegradable polymers for clinical administration of paclitaxel［J］.Curr Med Chem，2004 ，11（4）:413-424.

［10］Fonseca C，Sim?es S，Gaspar R.Paclitaxel-loaded PLGA nanoparticles:preparation，physicochemical characterization and in vitro anti-tumoral activity［J］.J Control Release，2002，83（2）:273-286.

［11］Shahani K，Swaminathan SK，Freeman D，et al.Injectable sustained release microparticles of curcumin:a new concept for cancer chemoprevention［J］.Cancer Res，2010，70（11）:4443-4452.

［12］Yallapu MM，Gupta BK，Jaggi M，et al.Fabrication of curcumin encapsulated PLGA nanoparticles for improved therapeutic effects in metastatic cancer cells［J］.J Colloid Interface Sci，2010，351（1）:19-29.

［13］Mukerjee A，Vishwanatha JK.Formulation，characterization and evaluation of curcumin-loaded PLGA nanospheres for cancer therapy［J］.Anticancer Res，2009，29（10）:3867-3875.

［14］Anand P，Nair HB，Sung B，et al.Design of curcumin-loaded PLGA nanoparticles formulation with enhanced cellular uptake，and increased bioactivity in vitro and superior bioavailability in vivo［J］.Bio Pharm，2010，79（3）:330-338.

［15］Bisht S，Feldmann G，Soni S，et al.Polymeric nanoparticle-encapsulated curcumin:a novel strategy for human cancer therapy［J］.J Nanobiotechnology，2007，5（3）:1-18.

［16］Misra R，Sahoo SK .Intracellular trafficking of nuclear localization signal conjugated nanoparticles for cancer therapy［J］.Eur J Pharm Sci，2010，39（1-3）:152-163.

［17］Yoo HS，Lee KH，Oh JE，et al.In vitro and in vivo anti-tumor activities of nanoparticles based on doxorubicin-PLGA conjugates［J］.J Control Release，2000，68（3）:419-431.

［18］Kalaria DR，Sharma G，Beniwal V ，et al.Design of biodegradable nanoparticles for oral delivery of doxorubicin:in vivo pharmacokinetics and toxicity studies in rats［J］.Pharm Res，2009，26（3）:492-501.

［19］ Betancourt T，Brown B ，Brannon-Peppas L.Doxorubicin-loaded PLGA nanoparticles by nanoprecipitation:preparation，characterization and in vitro evaluation［J］.Nanomedicine，2007，2（2）:219-232.

［20］Yoo HS，Oh JE ，Lee KH，et al.Biodegradable nanoparticles containing doxorubicin-PLGA conjugate for sustained release［J］.Pharm Res，1999，16（7）:1114-1118.

［21］ Rosenberg B.Fundamental studies with cisplatin［J］.Cancer，1985，55（10）:2303-2306.

［22］Avgoustakis K，Beletsi A，Panagi Z，et al.PLGA-mPEG nanoparticles of cisplatin:in vitro nanoparticle degradation，in vitro drug release and in vivo drug residence in blood properties［J］.J Control Release，2002，79（1-3）:123-135.

［23］Derakhshandeh K，Erfan M，Dadashzadeh S.Encapsulation of 9-nitrocamptothecin，a novel anticancer drug，in biodegradable nanoparticles:factorial design，characterization and release kinetics［J］.Eur J Pharm Biopharm，2007，66（1）:34-41.

［24］Mallery SR，Shenderova A，Pei P ，et al.Effects of 10-hydroxycamptothecin，delivered from locally injectable poly（lactide-co-glycolide）microspheres，in a murine humanoral squamous cell carcinoma regression model［J］.Anti Res，2001，21（3）:1713-1722.

［25］Miura H，Onishi H，Sasatsu M，et al.Antitumor characteristics of methoxypolyethylene glycol-poly（DL-lactic acid）nanoparticles containing camptothecin ［J］.J Control Release，2004，97（1）:101-113.

［26］ PintoMM，Sousa EP.Natural and synthetic xanthonolignoids:chemistry and biological activities［J］.Curr Med Chem，2003，10（1）:1-12.

［27］Teixeira M，Alonsoc MJ，Pinto MM.et al，Development and characterization of PLGA nanospheres and nanocapsules containing xanthone and 3-methoxyxanthone［J］.Eur J Pharm Biopharm，2005，59（3）:491-450.