阿爾茨海默病與術后認知功能障礙關系的研究進展

徐亞杰，鮑紅光

(南京醫科大學附屬南京醫院、南京市第一醫院，南京210006)

目前，阿爾茨海默病(AD)病因尚不明確，普遍認為AD的發生與遺傳、免疫、感染、炎癥和突觸遞質的改變有關。近年來研究表明，麻醉和手術可能會促進AD的發病［1］，低腦灌注、應激反應等某些圍術期因素也可導致AD發生［2］。術后認知功能障礙(POCD)是指患者在麻醉及手術后持續存在的記憶力、抽象思維、定向力障礙，同時伴有社會活動能力的減退，即術后人格、社交能力和技巧的變化。AD和POCD都有認知功能障礙、記憶力減退和行為學改變等共同的臨床表現，二者的發病都隨年齡的增長而增加，且有研究表明全麻藥物等圍術期因素可促進 AD 的發生或導致 POCD［1，2］，AD 和 POCD 的發病機制可能存在“最后共同通路”。因此，本文將這兩種疾病可能的共同發病機制作一綜述。

1 基因與AD、POCD

1.1 β-淀粉樣前體蛋白(APP)基因 完整的APP基因上有α、β和γ三個酶切位點。正常人體內大量APP經α-分泌酶和γ-分泌酶途徑代謝，不產生β樣淀粉蛋白(Aβ);僅少量APP經β-分泌酶和γ-分泌酶途徑剪切，產生少量Aβ［3］。當APP基因突變時，APP蛋白結構發生變化，經 β-分泌酶和 γ-分泌酶途徑代謝增加，產生大量Aβ。Aβ在大腦皮層異常聚集，具有神經毒性，可引起一系列復雜的反應，導致AD的發生［4］。研究證實，低血壓、低氧血癥、低碳酸血癥、手術創傷和應激以及全身麻醉藥物等圍術期因素可通過影響Aβ的代謝過程從而導致POCD 的發生［5］。Liu 等［6］研究發現，使用5%O2處理RGC-5細胞持續12、24和48 h，均能導致細胞培養基中APP mRNA和蛋白表達水平明顯增加，同時Aβ表達增加。Zhang等［7］研究發現，低氧會加重APP/PS1轉基因大鼠的認知功能損害。此外，低氧還可通過抑制α-分泌酶及增強β-分泌酶活性使Aβ的生成增加。Xie等的研究發現，20 mmHg的CO2可通過激活caspase-3的活性，促進Aβ的產生;進一步研究發現，低碳酸血癥和低氧血癥對激活caspase-3有協同作用。

1.2 載脂蛋白E(ApoE)基因 ApoE有三種等位基因的變異體 ε2、ε3和 ε4，其中 ApoEε4等位基因與AD的發病關系最為密切，且與發病年齡存在相關性，即ApoEε4等位基因高表達增加了AD早發可能。ApoEε4等位基因參與調節Aβ的生成，并影響神經元對Aβ的清除，促進Aβ的形成和沉積，促進老年斑生成。ApoEε4還可以通過與Tau蛋白的過度磷酸化促進患者腦內炎癥因子和蛋白分子釋放等途徑，從而促進 AD 的發生［8］。而 ApoEε2 和ApoEε3等位基因表達增加則會降低AD的發病危險性，ApoEε3與 Aβ結合，促進Aβ清除進而抑制Aβ沉積。POCD的發生與ApoE等位基因也存在一定聯系。臨床研究提示ε4等位基因表達的增加與老年癡呆的發生有關，故近年來有學者認為ApoE是POCD的易感基因。Tardiff等研究表明，ApoEε4等位基因與心肺轉流術后認知功能障礙的發生有關。Lelis等研究表明，ApoEε4等位基因與冠狀動脈旁路移植術后POCD的發生有關。然而，McDonagh等［9］研究表明，攜帶ApoEε4等位基因與未攜帶ApoEε4等位基因的患者相比，POCD的發生率差異無統計學意義。

1.3 早老素(PS)基因 PS基因是近年來研究PD發病機制的熱門基因之一，其編碼基因為位于14號染色體的PS1和位于1號染色體的PS2。研究發現，顯性遺傳性家族性AD的發生大多與PS突變有關［10］。突變的PS基因表達產物的C末端蛋白水解酶參與APP的水解過程，導致Aβ異常聚集，促進AD發生。此外有研究報道，PS可通過干擾細胞內Ca2+穩態，增加細胞對損傷的敏感性，使神經元受損凋亡，導致AD發生。PS基因表達亦與POCD相關。Wang等［11］研究提示，存在認知功能障礙的大鼠大腦皮層及海馬組織中Aβ及PS含量增加;Carlos等研究認為，PS基因在突觸可塑性及學習記憶方面有重要作用，PS基因突變造成大鼠認知功能損害，導致POCD的發生。

2 突觸假說與AD、POCD

目前的研究發現，海馬神經元突觸結構可塑性的改變及突觸丟失現象在AD的病理過程中起著重要的作用，可能是AD患者學習記憶障礙的神經生物學基礎。AD早期，中樞神經系統內的突觸結構可通過增加突觸面積的方式發揮代償作用;隨著病情的發展，當單純增加突觸面積已不能完全代償由于突觸丟失引起的功能缺陷時，就會導致突觸數量的減少。突觸囊泡的回收內吞對維持突觸正常傳遞具有重要意義，網格蛋白介導突觸囊泡內吞過程。AD患者腦組織中網格蛋白的調控蛋白如:synaptotagmin、動力蛋白、銜接蛋白2等表達明顯降低，影響突觸囊泡回收內吞過程，使得遞質傳遞發生障礙，導致AD發生。POCD的發生與突觸可塑性的改變也有關系。Ding等［12］研究表明，脾切除引起的手術損傷及氯胺酮麻醉會導致高齡大鼠發生POCD，其機制可能與改變海馬組織突觸可塑性有關。七氟烷可通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)發揮麻醉效應，抑制海馬突觸效應的長時程增強。Gong等［13］動物實驗表明，七氟烷可導致高齡大鼠術后學習和記憶功能的損害，這可能與七氟烷改變了大鼠突觸的形態有關。

腦內乙酰膽堿(Ach)水平與POCD的發生密切相關。東莨菪堿作為一種常用的術前用藥，可降低患者中樞神經系統內Ach水平，影響患者術后認知功能。此外，某些全身麻醉藥物也可以通過影響體內Ach水平從而影響認知功能。Wang等［14］動物實驗表明，異氟烷可以降低大鼠腦組織中Ach水平，從而嚴重損害大鼠的學習和記憶功能。另有研究發現，七氟烷可通過阻斷突觸后膽堿能神經元的突觸傳遞及抑制海馬突觸效應的LTP，導致POCD，表現出學習和記憶障礙［15］。

3 炎癥因素與AD、POCD

炎癥反應在AD的病變過程起著促進作用。Jiang等［16］研究發現，腦脊液中TNF及其受體表達的增高可導致AD患者輕微的認知功能損害。Androsova等［17］研究表明，AD患者血漿 IL-6水平增高，且其可促進C-反應蛋白(CRP)生成增加。CRP是一種敏感的非特異性炎癥標志物，近年來的研究證實CRP直接參與了炎癥相關性疾病的發病過程，是強有力的危險因子和預測因子。Zaciragic等研究發現，與正常對照組相比，臨床診斷為疑似AD患者血清中CRP的濃度顯著增高。O’Bryant等［18］另一項針對192例診斷為疑似AD患者的研究表明，患者血清中CRP水平的高低與癡呆嚴重程度呈正相關。此外，NF-κB、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ等介導的炎癥反應均參與了AD患者中樞神經系統的炎癥反應過程，對AD中樞神經系統神經元的損傷及退行性變有重要作用。

POCD的發生與中樞神經系統的炎癥反應有關。外科手術是一種經典的應激反應，可激活外周天然免疫系統，導致細胞因子及炎癥相關介質的釋放，這些細胞因子及炎癥介質可通過直接或間接途徑，如神經傳達、血腦屏障等進入中樞神經系統，從而激活中樞神經系統炎癥反應［19］。Hovens等［20］研究發現，手術會導致老年大鼠血漿中IL-6水平的增高，并導致大鼠術后長時程的行為學改變，其機制可能與手術導致的中樞神經系統炎癥免疫應答有關。

4 吸入麻醉藥物與AD、POCD

吸入麻醉藥物與AD的發生有關。Liu等［21］一項前瞻性、隨機、平行對照的研究發現單純吸入七氟烷麻醉患者腦脊液中Aβ42水平及Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白的水平顯著升高，患者表現為遺忘性的輕度認知功能障礙，是 AD發病的早期表現。Dong［22］動物實驗證明，吸入異氟烷可激活大鼠體內的半胱天冬酶活性，從而促進大鼠腦組織中Aβ的沉積，導致大鼠腦組織Tau蛋白磷酸化增加，從而促進大鼠發生AD。Perucho等［23］應用異氟烷重復吸入麻醉發現AD轉基因大鼠海馬神經元凋亡增加，腦組織中Aβ表達水平增加，Aβ的聚集增加，呈現AD病理改變。

POCD與吸入麻醉藥物的關系逐漸得到證實。Rohan等研究發現，七氟烷可能會增加老年患者宮腔鏡檢或膀胱鏡檢術后24 h POCD的發生率。Delphin等［24］針對101例行冠脈旁路移植術的老年患者的研究發現，七氟烷和異氟烷吸入麻醉均可導致POCD，但是七氟烷對認知功能的損害相對較輕。吸入麻醉藥物可通過激活GABA受體，抑制NMDA受體發揮中樞性麻醉作用，而吸入麻醉藥物導致POCD的機制也可能與GABA受體和NMDA受體有關。Zurek等［25］研究發現，異氟烷和七氟烷對α5GABA受體基因敲除大鼠術后認知功能的損害輕于野生型大鼠。Mawhinney等［26］研究發現，吸入1.8%的異氟烷和70%的氧化亞氮麻醉可上調術后大鼠海馬和大腦皮質中NMDA受體2型亞單位的表達，從而破壞了大鼠腦組織中NMDA受體介導的信號通路，導致大鼠發生POCD。吸入麻醉藥物亦可直接啟動內源性或者外源性的細胞凋亡程序影響認知功能。Zou等［27］研究發現，異氟烷可導致恒河猴神經元的凋亡，導致POCD的發生。

5 代謝綜合征與AD、POCD

研究報道，代謝綜合征(MS)患者往往伴有認知功能的下降，且發生AD的風險性較健康對照組明顯升高。MS可通過促進神經元纖維纏結、影響Aβ聚集、Tau蛋白的異常磷酸化和誘發免疫炎癥反應等機制促進AD的發生［28］，且MS患者常合并有腦動脈粥樣硬化、狹窄甚至閉塞，使得腦細胞缺血缺氧，神經元興奮性降低，導致記憶和學習等認知功能喪失。血腦屏障功能異常是MS又一常見病理學改變，血腦屏障通透性增加使得血液中的某些物質更容易透過血腦屏障，引起炎癥級聯反應，導致AD發生。新近研究發現，MS時腎素—血管緊張素系統被激活，有研究發現小鼠腦組織中血管緊張素Ⅱ的水平增高會影響小鼠的記憶功能，也有大量的臨床研究發現，應用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊縮素受體阻斷劑可以預防AD的發生［29］。

MS與POCD的發生密切相關。Hudetz等［30］針對60例非心臟手術患者的研究發現，術前合并MS術后POCD的發生率明顯高于正常對照組。Hudetz等［31］另一項針對體外循環下行心臟手術患者的研究表明，術前合并有MS的患者術后短期POCD的發生率明顯高于正常對照組，這都提示POCD的發生可能與MS有關。Kadoi等［32］研究表明，MS患者CABG術后發生短期POCD可能與受損的腦血管對CO2的反應性降低有關。MS患者術前常并存腦動脈和頸內動脈粥樣斑塊及硬化，當術中突然出現血壓下降時，更容易造成腦組織的低灌注，導致POCD的發生。

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