一例膀胱腫瘤術后腦梗死伴發熱患者治療的藥學監護

張 峰，朱玉萍

0 引言

藥學監護是藥師工作模式從傳統的藥品供應管理型向藥學技術服務型轉變的重要標志，也是臨床藥物治療工作的一部分。我院是一所大型三級民營綜合醫院，設置臨床藥師并開展臨床藥學工作已有多年，參與臨床科室會診、危重患者救治和病案討論是我院臨床藥師工作比較重要的一項內容。臨床藥師深入臨床，可以分析臨床用藥療效，根據患者病情協助臨床醫生制定合理的治療方案，同時對患者開展藥學監護。筆者作為臨床藥師參與了1例膀胱腫瘤術后腦梗死伴發熱患者的會診及藥物治療方案的設計，現就該病例的用藥分析和藥學監護進行總結，給臨床藥學工作者提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 患者，男，58歲，因“膀胱多發腫瘤術后3個月，間斷性無痛性肉眼血尿1 d”于2013年5月24日入院。入院診斷：①膀胱多發腫瘤術后復發;②高血壓病伴左室肥厚，心房顫動;③2型糖尿病。患者于6月9日在全身麻醉下行“根治性膀胱全切+雙側輸尿管腹壁皮膚造口術”,術后予以抗炎、止血、補液支持等治療。手術當日晚22∶00時心電監護提示患者心率增快，波動在120～140次/min之間，為房顫律，血壓112/76 mmHg，即予以西地蘭 0.4 mg稀釋后靜推，呋塞米20 mg靜推；口服地高辛 0.125 mg，qd，美托洛爾 12.5 mg，bid。術后第5天，患者出現右側額顳頂葉急性大面積腦梗死，在給予利尿脫水降顱壓、制酸護胃、護腦等對癥處理后轉入神經內科，繼續進行康復治療，患者一度病情平穩。7月27日患者突然出現頭痛、一過性肢體麻木，并出現大量泡沫樣痰液。查頭顱MRI示右側額顳葉腦梗死、伴右側基底節區少量出血可能。治療上針對急性腦梗死給予抗凝、脫水、改善腦循環、腦保護等治療。患者自7月29日開始發熱，體溫波動在37～38 ℃之間，有咳嗽咳痰。查體：嗜睡，精神萎靡，兩肺呼吸音稍粗，兩下肺有少許濕啰音。查胸部CT未見明顯浸潤性改變。血常規提示白細胞計數：19.45×109/L、中性粒細胞百分比：86.2%。因患者血象較高，予以哌拉西林他唑巴坦4.5 g+環丙沙星0.2 g q12h靜滴抗感染。8月1日查房患者仍有發熱，體溫38.2 ℃，有咳嗽，咳痰較多，為黃色粘痰。痰培養結果為肺炎克雷伯菌亞種，敏感藥物有阿米卡星、環丙沙星、亞胺培南西司他丁等。神經內科根據痰培養與藥敏試驗結果與呼吸科專家會診意見，將抗菌藥調整為亞胺培南西司他丁1.0 g,q12h+莫西沙星0.4 g,qd靜滴治療。患者用藥近10 d來體溫一直在38～39 ℃之間波動，血象無下降，咳痰無減少。8月10日查血常規提示白細胞計數：18.32 ×109/L，中性粒細胞百分比：89.2%。8月11日復查血常規：白細胞計數:27.9×109/L、中性粒細胞百分比:91.7%、血紅蛋白:119 g/L、單核細胞百分比:1.5%、嗜酸性細胞百分比:0.1%(白細胞及中性粒細胞繼續進行性上升)。8月12日早晨體溫39.3 ℃，仍有咳嗽咳痰。醫師予以地塞米松注射液5 mg肌注退熱，人丙種免疫球蛋白5 g靜滴治療增強免疫力，給予干擾素100萬U肌注，bid抗病毒治療。8月12日查體：患者兩肺呼吸音稍粗，兩下肺有少許濕啰音；查胸部CT未見明顯浸潤性改變。治療期間3次痰培養均提示為肺炎克雷伯菌亞種，1次尿培養提示有大腸埃希菌。

1.2 藥學監護方法 臨床藥師通過參加疑難病例會診協助醫師為患者制定個體化給藥方案，并對會診結果予以追蹤，同時關注藥物不良反應與藥物之間的相互作用，在調整給藥劑量、對患者開展用藥指導等方面實行藥學監護，提供多方位的藥學服務。

2 結果與分析

2.1 基本情況 2013年8月12日至8月18日期間，臨床藥師在神經內科參加本病例的疑難病例會診與討論，協助醫師調整抗菌藥物治療方案，之后患者血象趨于下降，表明治療有一定效果；會診后對患者服用的高血壓及房顫用藥、抗凝藥、降糖藥等開展用藥監護，適時調整給藥劑量，提高了患者的藥物治療效果，避免了嚴重藥物不良反應的發生。

2.2 抗菌藥物治療方案的制定與調整 鑒于患者10多天來體溫與血象一直未有好轉，神經內科8月12日請臨床藥師與有關專家會診共同商討下一步治療方案。呼吸科專家分析：患者多日來一直有發熱，體溫波動在38～39 ℃之間，血象一直較高，需要考慮多方面感染因素。患者2周來的確有少許咳嗽咳痰，但痰液量不是很多，且兩次胸部CT未發現大片的感染性病灶，這些情況與患者的高熱、血象異常增高程度不平行；雖然3次痰培養均是肺炎克雷伯亞種，但患者發熱、血象高不能完全用肺部克雷伯桿菌感染來解釋。因此，不能僅考慮呼吸系統感染，需要進一步考慮泌尿系統、血液等感染的可能性，主要入侵途徑可能是手術造瘺口，要積極尋找證據，如反復做尿培養、血培養等。由于亞胺培南西司他丁主要針對G-桿菌，現已使用10 d無好轉，有可能產生耐藥，建議改為針對球菌作用很強的利奈唑胺及對桿菌不易耐藥的頭孢哌酮舒巴坦聯合抗感染治療。同時治療上予以：①繼續留置胃管，禁止經口進食，防止誤吸、嗆咳，導致反復感染。②翻身拍背，使痰液充分吸引。

臨床藥師分析：①患者痰培養查到肺炎克雷伯桿菌是確診肺部感染的依據，但其受到很多因素的影響。首先，病理情況下，肺炎克雷伯桿菌的咽部寄殖率很高，易形成口咽部的標本污染；其次，單一肺炎克雷伯桿菌感染在減少，多種菌混合感染增多使得主要作用菌無法確定。②該患者做過膀胱切除手術，并安裝支架及引流管，體內存在的異物有可能成為細菌、病毒、微生物入侵的途徑。患者一次尿培養提示有大腸埃希菌，應繼續進行引流管培養、引流管內尿液培養及反復進行血培養。③患者住院期間多次大量使用高檔廣譜抗生素，可能會使體內敏感細菌受到抑制而不敏感細菌如白色念珠菌、耐藥的葡萄球菌等乘機大量繁殖，引起繼發的二重感染，可以使用氟康唑預防念珠菌感染。④利奈唑胺對包括MRSA在內的革蘭陽性菌抗菌活性強，在肺組織內的滲透性佳[1]，對肺部感染有其優越性，但該患者感染并不一定局限于肺部。另外，利奈唑胺雖具良好的抗感染療效，但不良反應較多見，其中血小板減少癥是利奈唑胺的最嚴重的不良反應[2]。因此，利奈唑胺應僅在上述藥物的療效不明顯時、藥敏試驗顯示確為耐萬古霉素細菌所致感染或患者不能耐受萬古霉素等藥物的不良反應時才考慮使用[3]。⑤建議治療方案做如下調整：針對可能的球菌、桿菌與念珠菌混合感染使用萬古霉素1.0 g,q12h+頭孢哌酮舒巴坦2.0 g,q12h+氟康唑0.4 g,qd三聯靜滴治療；密切觀察患者體溫，等待血培養、尿培養、引流管培養等結果出來，再調整下一步藥物治療方案。若血培養、尿培養、引流管培養均陰性，可以考慮暫停所有抗菌藥，觀察體溫情況。⑥查閱醫囑，患者使用地塞米松注射液退熱無效，而免疫抑制作用會使患者的抵抗力下降，誘發或加重感染，應予以停用；使用干擾素也可能出現畏寒、發熱等流感樣癥狀，可能會干擾臨床上對體溫的觀察，患者病毒感染的指征不足，建議也予以停用。

神經內科對該用藥方案予以執行，8月15日查房，患者咳嗽次數明顯減少，咳少量白痰。查血常規示白細胞計數：12.27×109/L，中性粒細胞百分比：56.4%。患者血象趨于下降，表明治療有一定效果；體溫還在38～38.3℃波動，無寒戰，有待進一步查明原因。

2.3 高血壓及房顫的控制與用藥監護 患者既往有高血壓病史、房顫病史，目前服用厄貝沙坦150 mg，qd降壓,美托洛爾12.5 mg，bid控制心室率。8月12日查體：血壓130/100 mmHg(硝酸甘油以3 mg/h持續泵入中)，心電圖示：快速房顫，ST-T改變，心室率120次/min。臨床藥師在查房后建議在保證患者腦灌注的前提下可將血壓再降低一些，厄貝沙坦可加量至150 mg，bid口服；心室率較快，美托洛爾可加量至25 mg，bid口服，間斷使用西地蘭靜推降低心室率，注意監測電解質情況。若心室率仍控制不佳，可考慮使用胺碘酮靜脈泵入(0.5 mg/min)。有報道靜脈應用胺碘酮轉復房顫的成功率高(66.7%)，未復律者也可減慢心室率，減輕患者的癥狀[4]。神經內科醫師根據臨床藥師建議給予厄貝沙坦及美托洛爾加量后，患者血壓與心室率一直控制較平穩。

2.4 抗凝藥物用藥分析與監護 患者有房顫病史，并且在6月9日(術后第5天)及7月27日2次發生腦梗死。為預防再次出現腦梗死，在心內科專家建議下，自7月28日起開始使用華法林抗凝治療，目前華法林已由3.75 mg加量至5 mg，qd。8月8日查凝血功能：PT：22.9 s，APTT：44.6 s，PT-INR：1.87。臨床藥師在8月13日查閱醫囑后分析，目前預防慢性心房顫動腦栓塞最常用而有效的藥物是華法林，但華法林使用過程往往會引起各種出血性疾病[5]；患者自8月12日起使用氟康唑預防真菌感染，氟康唑注射液與華法林片合用可致藥物性肝損傷及凝血功能異常[6]；另外，新的用藥方案又增加了頭孢哌酮舒巴坦。有文獻報道,頭孢哌酮舒巴坦影響維生素K吸收，使凝血因子合成受阻，而華法林的主要藥理作用是抑制維生素K在肝臟內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，兩藥聯合導致明顯的出血現象[7]。因此，建議密切監測患者凝血功能，注意觀察是否有皮膚黏膜瘀點、瘀斑、牙齦出血等。8月15日查房，患者尿管內開始出現洗肉水樣尿液，復查尿常規隱血+++、紅細胞計數達3 366。復查凝血功能：PT:29.1 s，APTT:42.1 s，PT-INR:2.37。2010版《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》推薦對于心房顫動的腦栓塞和短暫性腦缺血發作患者，適當劑量的華法林口服抗凝，目標劑量是維持INR 2.0～3.0[8]。自患者口服華法林5 mg，qd后，PT-INR達到2.37。由于INR達到目標值以后開始出現洗肉水樣血尿，臨床藥師建議華法林減量至2.5 mg，qd口服，并繼續觀察血尿情況，密切復查凝血功能。8月17日臨床藥師查房，患者華法林減量后依然有血尿，建議停用華法令，改用阿司匹林腸溶片100 mg口服，繼續觀察尿色、尿量，并定期復查尿常規。

2.5 血糖控制與用藥監護 患者入院后2次空腹血糖均>7.0 mmol/L，故糖尿病診斷明確，一直使用甘精胰島素20 U qd皮下注射控制血糖。患者還同時口服美托洛爾25 mg，bid用于預防房顫，控制心室率，提醒醫生注意胰島素與美托洛爾之間的相互作用。β受體阻滯劑是冠心病的基礎用藥，但該藥可抑制胰島素分泌，使胰島素敏感性下降，增加新發糖尿病的危險性[9]。胰島素和非選擇性β1受體阻滯劑聯用時，胰島素的降血糖作用可能延長；同時，非選擇性β1受體阻滯劑具有抑制交感神經作用，在發生低血糖意外時，可能出現低血壓、心動過緩等后果；由于藥物對β1受體的阻斷作用使心率下降，易掩蓋早期的低血糖癥狀(心悸)[10]。臨床藥師在治療過程中密切關注患者血糖的變化，8月13日復查隨機血糖:4.2 mmol/L，建議將甘精胰島素的使用劑量由20 U qd調整為15 U qd，之后監測患者血糖在6.3～6.7 mmol/L之間波動，血糖控制尚可。

2.6 不明發熱的診斷與監護 患者在8月12日會診后調整了抗菌藥物的治療方案，經積極對癥治療，咳嗽咳痰較前有所好轉，但仍有發熱，體溫波動于38～38.3 ℃之間。8月15日臨床藥師查房后分析，患者發熱持續時間已超過2周，調整抗菌用藥方案后血象有好轉,但發熱無變化；患者基礎疾病有膀胱腫瘤，必須排除腫瘤復發、癌性發熱的可能。腫瘤熱一般無規律性，呈間歇或持續狀態；熱型以低熱為主，也可以在較長時間內超過38 ℃，多為腫瘤進展期或晚期發熱[11]，應用非甾體藥發熱可退并維持正常體溫，建議查全腹部CT了解其腹部情況。同日患者查腹部彩超：左下腹實性為主的混合型占位，考慮腹膜轉移性病灶。全腹部CT報告提示膀胱腫瘤術后改變，左下腹壁軟組織塊影，較前片增大，考慮復發可能。請泌尿外科專家會診，查體：左下腹可捫及1個大小約6 cm×6 cm包塊，質地硬，邊界清楚，活動度欠佳；結合腹部彩超與CT檢查，患者腫瘤復發明確，目前發熱可能為腫瘤熱，建議予以吲哚美辛片口服對癥治療。臨床藥師建議改用吲哚美辛栓，直腸給藥吸收快，并可減少對胃的刺激；輔以參麥注射液靜滴，可以緩解惡性腫瘤引起的氣陰兩虛型癥狀，增強退熱療效。8月16日查房，患者早晨體溫37.1 ℃，血培養、尿培養、引流管培養均為陰性，建議停用所有抗菌藥。8月18日患者體溫37.2 ℃，辦理出院前往當地腫瘤醫院繼續治療。

3 討論

本例患者病情復雜，患有高血壓病伴左心室肥厚、心房顫動、2型糖尿病等多種基礎疾病，膀胱腫瘤術后4個月復發，在再次進行根治性膀胱全切術后又連續2次發生急性腦梗死，住院期間多次發生呼吸系統、泌尿系統等部位感染，后期發熱原因不明，治療非常棘手。在本病例的治療過程中，臨床藥師與臨床醫師共同探討合理的用藥方案，通過藥物不良反應的觀察、藥物之間的相互作用、住院期間INR、血糖、血壓、心律等的監測、給藥劑量的調整等方面實行藥學監護，協助醫師解決了許多問題，在疑難疾病患者的藥物治療方面也獲益匪淺。

通過參與本病例的治療，筆者體會到降低患者的中風危險因子水平是預防患者再次發生腦梗死的重要因素，需要患者長期控制血壓、血脂、血糖及房顫等，并且長期進行抗血小板、抗凝治療。心房纖顫是腦梗死的一個非常重要的危險因素，華法林作為一種劑量調整性的口服抗凝藥物，尤其適用于由心房纖顫引起的的腦梗死患者，對于有心房纖顫及近期TIA和小卒中患者的預防作用優于阿司匹林。在使用華法林時，要定期監測患者國際標準化比值(INR)，控制在2.0～3.0之間，并注意觀察患者出血癥狀，出現皮下淤青、黑便、急性消化道出血等癥狀時要及時調整劑量。臨床藥師不僅自己要掌握常見心腦血管病藥物的作用特點，而且對抗血小板抗凝藥物、降糖降壓和強心抗心律失常藥物的不良反應要設法讓患者及家屬有所了解，自覺關注和預防潛在的用藥危害，以提高藥物的治療效果。老年、慢性病患者所患疾病較多，抵抗力較差，常并發感染，用藥品種也多，發生不良反應的可能性大。臨床藥學服務工作要求藥師以改善患者生活質量而提供有責任的藥物治療為目標，識別可能要發生或已經發生的藥物有關問題，解決已發生和預防可能要發生的藥物有關問題[12]。因此，藥師參與臨床藥物治療必須將工作重心放在患者身上，密切觀察患者病情變化，將藥物應用過程中可能出現的常見問題及時反饋給醫師。

作為藥學專業人員，必須提高綜合素質，不僅要更新已有的藥學知識，還要掌握醫學、檢驗、影像學等多方面的知識，這也是實施藥學監護的前提。作為臨床藥師，應該培養臨床思維，熟悉常見疾病的診斷，了解不明發熱的常見原因，避免抗菌藥物的濫用。同時提高與醫護人員的溝通技巧，及時了解醫、護、患在藥物信息方面的需求，建立一個與醫生、護士及患者交流的平臺[13]。在治療中，要從藥物的安全、有效、經濟以及患者的依從性幾個方面考慮制定詳細的藥學監護計劃，全程參與醫師用藥方案制定，指導抗菌藥物的合理使用與調整，并對護士液體藥物配伍、給藥方法提供技術指導。要認真做好對患者的用藥教育，與患者進行良好溝通，共同防范用藥隱患，才可以確保藥物在應用中各個環節的合理性。臨床藥師只有真正深入臨床，才能真正了解患者病情、藥物治療效果和不良反應的情況，從而發揮專業特長，協助醫護人員解決疾病治療中出現的問題。

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