細胞毒靜脈藥物配置中心的藥事安全管理

唐偉樑

0 引言

細胞毒藥物是指在生物學方面具有危害性影響的藥品，也是治療腫瘤常用的一類藥物，醫務人員可能經皮膚接觸、呼吸道和消化道等途徑受到該類藥物的毒性危害。該類藥物一般都具有潛在的致畸、致突變作用，對于長期暴露在細胞毒藥物下的醫護人員，有可能出現染色體異常、免疫抑制、脫發、流產及月經不調等狀況[1]。

為防范醫療過程中的職業安全危害，我院藥劑科組建了細胞毒靜脈藥物配置中心，對注射用細胞毒藥物的保管、配置、校核與發放進行了科學、統一的管理，從而將廣泛分布在各病區的污染源和危險源集中起來，使污染縮小到最小范圍，不僅有利于環境保護，也有利于保證藥品質量。以藥物配置中心為平臺，藥師開展了對細胞毒藥物醫囑的審核工作，進一步強化了對臨床藥物治療的處方干預與用藥指導，保證了藥品的合理使用。本文主要闡述了我院配置中心開展的一系列藥事安全管理措施，其內容主要包括藥物配置的安全管理及藥物臨床應用的安全管理兩個方面。

1 細胞毒藥物配置的安全管理

1.1 人員配備與分工 配置中心的人員組成為：藥師3人，藥士3人，實行全日工作制。按工作職責分成配置組及核對組。配置組人員以藥士為主，負責細胞毒藥物的混合與沖配。核對組人員以藥師為主，工作包括對細胞毒用藥醫囑的接收、審核及確認；給藥標簽的打印及醫囑單的整理；藥品的準備與排放；成品的校核與發放等。

1.2 完善制度和操作規范 建立一套切實可行，符合國家GMP要求的標準操作規程，包括從人員培訓考核、環境控制、藥品準備到藥品的配置操作、成品的復核、封裝及發放等一系列工作流程，強化安全規范的操作意識。

(1)人員培訓與考核：對新員工進行細胞毒藥物配置技術、PIVAS 操作規程、無菌操作規范、液體治療學及輸液質量知識等的培訓。定期對工作人員進行業務培訓和考核，實行配置中心人員上崗準入制，為藥物配置工作的安全、有效提供保障。

(2)工作環境的控制：①成品復核區應與藥品配置區具備相同的凈化級別，以防范成品復核過程中可能對外部環境造成的污染，并保障工作人員的安全。②拆藥區及擺藥區應設置兩個以上的送風口，保證空氣的流通，減少空氣內有毒物質的濃度，從而大大減少外包裝的藥物粉塵對拆藥和擺藥人員的危害。③配置間內保持負壓，并小于室外大氣壓5～10 mmHg[2]，不同級別的潔凈室之間應維持大于5 Pa的正壓[3]，每天檢查壓差并做好記錄；當發現壓差低于限度或壓力梯度混亂時，應及時對壓力進行調節。④配置前應先打開紫外線滅菌燈和凈化設備，包括打開安全柜風機組進行自凈，30 min后關閉紫外線即可進入配置間工作[4]。⑤配置前后除了對配置間按規范進行消毒清潔之外，使用過的擺藥籃、垃圾桶、傳遞箱等也應及時清潔以防污染環境。

(3)藥品準備：①排藥時實行雙人核對確認，對相似和易混淆藥品應做好醒目標記，同品種藥品盡量排在一起。②排藥中注意查看所配藥品劑量及溶媒的用量，如半量應做好醒目標記，以提醒配置人員注意。

(4)規范配置人員的操作流程：①配置人員進入潔凈區后須按規程更衣和洗手，佩戴好防護用具，再進入配置區。②開始配置前，應先以75%酒精擦拭安全柜的操作臺面及四周，并將擦完的紗布同危害性廢物一起處置。將配置專用的墊布(可底部防水，表面吸水)鋪于安全柜內的操作臺面，該墊布一旦被細胞毒藥物濺出污染應立即進行更換。③通過傳遞窗接收由排藥間傳遞進來的藥物和溶媒，仔細核對標簽內容與排藥籃內的藥物是否相符，并核對藥品劑量、批次、用法等信息。④嚴格按照無菌操作技術進行藥物調配，并保持生物安全柜處于工作狀態。⑤配置好的藥物輸液袋或注射筒在貼好標簽后，經簽字確認放于滅菌密封袋中，用完的空藥瓶則放入另一個雙層密封袋中，一起放入藥籃并送至成品間交由藥師進行檢查核對。

(5)藥品配置中的注意事項：①配制藥液時，一種藥只用一支注射器，注射器做好標記，仔細核對所配藥品是否和標記一致，防止拿錯針筒；配置一定數量藥液后(如十組)必須更換注射器，防止產生污染。②如需加胰島素等輔助用藥的，應提前做好標記，配完后再做標記，防止漏配或配重。③折斷安瓿瓶前輕拍，使藥物置于底部，用75%乙醇消毒安瓿頸部，包裹后折斷，防止藥物在空氣中飛濺。④往粉劑藥瓶中注入溶媒時，應注意減壓排氣，使瓶內保持有一定的負壓，防止藥液在針孔部位溢出；而從瓶中抽取藥液時，負壓也不宜過大，否則容易造成瓶身的碎裂。⑤一些油性、粘稠度較高的化療藥物(如多西他賽等)，抽吸時要反復用稀釋液沖洗藥瓶后再抽吸干凈；如振搖下產生大量的泡沫，應靜置幾分鐘后，等泡沫破裂再抽吸，以減少藥物浪費。⑥一些難溶的藥物粉末(如環磷酰胺等)需要足夠的溶劑(一般每瓶要求溶劑8～10 mL)，并充分震搖才能完全溶解。⑦抽完藥液后，空藥瓶應采用雙層密封袋包裹，每層袋口外表經織物擦過后再做封口處理。

(6)成品的復核與發放：配置好的成品及密封處理的空藥瓶送至藥品成品復核區，復核工作同樣在生物安全柜內進行。藥師應逐一核對藥品品種、用量是否與病區醫囑一致，檢查成品外觀是否完好，顏色有無異常，溶液是否存在不溶性異物等，檢查結束后由復核者簽名。成品應以藥物說明書為參考，確定是否需要遮光或冷藏存放，并貼好醒目標示，需避光的藥品應套上黑色避光袋。經檢查質量合格的藥品經打包、封裝后，藥師在配送登記單上記錄并簽字，再送至各病區。

1.3 做好操作環境與設備的維護 建立完善的監控體系，對潔凈設備設施的使用、維護、保養和檢修做好相關的記錄，每月一次對潔凈間、操作臺做菌落培養和計數，每年對安全柜進行風速檢測、層流空氣微粒及微生物監測等，定期更換空氣過濾網，檢測送風系統等，防范PIVAS工作環境的污染及感染事件的發生。

2 細胞毒藥物臨床應用的安全管理

2.1 配置中心醫囑的審核與干預 鑒于細胞毒藥物的特殊性，防范各種用藥失誤及藥物不合理使用，控制好治療過程中的身體毒性和不良反應，對提升臨床用藥水平具有重要意義。藥師通過配置中心參與臨床藥學服務，在臨床醫生開立化療用藥醫囑后，藥師負責審核處方，對處方的溶媒選擇、藥物劑量、給藥順序、相容性等進行檢查，調閱患者病歷，查看患者年齡、體重、身高、肝腎功能及藥物過敏狀況等信息，了解患者的聯合用藥情況，并參考相關藥品說明書和專業權威文獻，以確定處方用藥的合理性，并及時將醫囑審核結果反饋臨床，修改不合理處方，保障用藥安全。

總結近兩年我院抗腫瘤藥物的用藥醫囑審核情況，經統計分析發現，具有代表性的不合理醫囑類型主要有：溶媒選用不當、溶媒用量不合理、給藥劑量不合理以及給藥順序不合理4種情況。

(1)細胞毒藥物的溶媒選擇不當是較為常見的現象，這可能是由于醫生較多關注于藥物本身的藥理藥效，而對藥物與溶媒間的作用了解不夠有關。而溶媒選擇的合理與否對藥物的溶解度、穩定性、酸堿度以及產生的副作用等都具有明顯的影響。如審核過程中發現有不少醫囑將表柔比星和5%葡萄糖注射液配成溶液，雖然這樣配伍并不會產生很大的不良反應，但表柔比星在5%葡萄糖溶液中的穩定性較差，濃度會在短時間內出現明顯下降，放置12 h后，濃度可降至原來的50%[5]，所以建議臨床選擇將表柔比星用滅菌注射用水溶解后，加入0.9%的生理鹽水中，從而充分發揮藥物療效；又如偶見醫生處方中將鹽酸吡柔比星與0.9%的生理鹽水進行配伍，然而兩者混合會產生紅色絮狀沉淀，應選擇將其加入5%葡萄糖注射液或注射用水中。而有試驗顯示，該藥在5%葡萄糖注射液中的穩定性優于在注射用水中[6]，故建議臨床優先選用5%葡萄糖注射液作為溶劑。類似的溶媒選擇不當容易發生在名稱相似的藥物之間，也是審核過程中需要特別留意的，比如表柔比星、多柔比星和吡柔比星等藥物；卡鉑、順鉑、奈達鉑和奧沙利鉑等藥物。

(2)溶媒用量不合理，會使配置的藥液濃度偏離適宜的治療濃度范圍。藥液濃度過低將達不到應有的治療效果，增加腫瘤細胞的耐藥性[7]；藥液濃度過高，則易導致靜脈輸注時血藥濃度升高過快，對身體正常組織細胞產生很大的毒害作用，造成較嚴重不良反應[8]。比如有醫囑將長春瑞濱40 mg加入0.9%氯化鈉注射液(500 mL)中靜滴，審核發現該藥物的溶媒劑量遠大于說明書中的規定，需要控制溶媒劑量是由于該藥的突出副作用為靜脈炎[9]，靜脈輸入必須在短時間內(一般在15～20 min)完成，而溶劑用量太大，則會延長輸注時間，使得藥物毒性成倍增加，且單位時間內輸入體內的藥量無法達到設計的有效血藥濃度，影響了治療效果，故建議選用100 mL的0.9%氯化鈉注射液。而對溶媒有類似要求的細胞毒藥物還有培美曲塞二鈉0.5 g、氟達拉濱50 mg等[8]。又如處方中將依托泊苷0.1 g加入0.9%250 mL生理鹽水中靜滴。因說明書中規定依托泊苷藥液的濃度上限為不超過0.25 mg/mL，而藥物濃度過高時，很可能加大依托泊苷的毒副作用，最明顯的是加重骨髓抑制，且依托泊苷難溶于水，藥液濃度超過規定時間很有可能會發生沉淀，故必須建議改用500 mL的生理鹽水。

(3)細胞毒藥物的治療窗通常都比較窄，藥物劑量強度太小時達不到預期療效，而藥物劑量過大則會使毒副作用顯著增加，甚至危及患者生命，因此，給予合理的藥物劑量十分重要。通常臨床用藥應依據患者體表面積或患者體重來計算藥物劑量，然而我們發現，醫院不少患者的用藥劑量是依據醫生經驗用藥或者其他醫院醫囑的延續用藥，這樣得來的藥物治療劑量不夠準確。尤其是處方中用藥過量的情況，必須在醫囑審核中及時進行干預和糾正。比如臨床有對65歲患者使用多柔比星每周3次給藥，每次30 mg/m2，但我們發現多柔比星使用中存在較大的個體差異，連續給藥很可能引起心肌毒性[10]，特別是老年患者更需要減量，所以一般主張進行間隔給藥，對于老年患者，應選擇每周1次，每次20 mg左右，或每3周1次，每次40 mg左右。又如69歲男性住院患者使用長春新堿，每次2 mg，用于治療消化道腫瘤，而長春新堿最嚴重的不良反應為神經系統毒性，常見于老年患者，且該藥對于65歲以上患者的一次極量應不超過1 mg，所以我們及時提醒醫生對處方進行了修改。

(4)聯合化療用藥的順序和間隔也是抗腫瘤治療的重要一環，合理的給藥順序和用藥間隔能改善綜合療效，減少毒副作用。化療藥物的聯合應用一般以細胞增殖動力學為理論依據，使2種或2種以上不同作用機制的藥物發揮協同療效，如使用對細胞周期特異性不同的藥物相配合，不僅可防止抗藥細胞克隆的形成，而且可使腫瘤細胞對細胞周期內特異性藥物更加敏感。比如臨床上常把鉑類抗腫瘤藥及環磷酰胺等烷化劑的使用時間排在氟尿嘧啶、替加氟等嘧啶類藥物之前，原因在于前者為細胞周期非特異性藥物，能直接破壞腫瘤細胞DNA 結構與功能，而后者為細胞周期特異性藥物，發揮干擾、阻斷DNA合成與復制的作用，兩者前后聯合以達到有效殺傷腫瘤細胞的目的。又如紫杉醇與順鉑聯合使用時，前者應先于后者使用，否則將加重紫杉醇的骨髓抑制作用，因為順鉑的使用會造成紫杉醇清除率降低；而當紫杉醇同長春地辛或長春瑞濱等聯用時，長春地辛或長春瑞濱應先于紫杉醇使用，因為紫杉醇會抑制前者的抗微管作用，降低前者的療效。再如甲氨蝶呤與氟尿嘧啶聯合應用時，氟尿嘧啶不能在甲氨蝶呤之前使用，否則兩者會產生拮抗作用，而甲氨喋呤用藥4～6 h后，再使用氟尿嘧啶方產生協同效應[11]。

2.2 做好臨床溝通和用藥指導 在日常的工作中，藥劑科以細胞毒藥物靜脈配置中心為平臺，結合實際情況與臨床病房進行有效溝通，提供了相關的一系列用藥提示，這些提示在藥物的溶媒選擇、藥液穩定性、濃度限制以及配伍禁忌、給藥順序、滴注時間等方面加以匯總，有效防范了臨床可能出現的不合理用藥風險。同時，定期將病區的不合理醫囑進行匯總和反饋，提供有針對性的專科用藥指導。

此外，應做好對臨床護士的用藥指導，完善臨床用藥細節。①不少細胞毒藥物溶液都有特殊的存放條件和使用時限，藥師必須提醒護士加以注意。比如，環磷酰胺的水溶液穩定時間僅2～3 h，應現配現用；順鉑、卡鉑、奈達鉑、達卡巴嗪等藥物因對光和熱敏感，滴注時應注意避光等等。②大多數化療藥物不能與其他藥物混合或連續經同一輸液管道輸注，所以應提示護士在2種化療藥物的使用間隔進行沖管。例如奧沙利鉑輸注完畢后須用5%葡萄糖注射液250 mL進行沖管；利妥昔單抗在輸液完畢之前須用生理鹽水沖洗輸液管等等。③不同化療藥物要求的滴注時間各不相同，需要藥師對護士進行相關知識的宣傳和指導。比如依托泊苷靜脈滴注時，滴速時間應不少于30 min，速度過快容易引起低血壓、喉痙攣等過敏癥狀；長春瑞濱、長春新堿等對注射部位刺激性強的藥物，宜采用快速的靜脈輸注法給藥(一般為15～20 min)，以減輕高濃度藥物對靜脈壁的刺激等。

3 討論

隨著醫療水平和要求的提升，人們在重視細胞毒藥物治療效果的同時，越來越關注其對人體及周圍環境造成的傷害。該類藥物在使用環節產生危害的可能性最大，而藥物配置的設備與條件、藥物配置的規范與否、藥物的理化性質、藥物使用的合理性以及廢棄物與污染物的處理等都與其危害密切相關。在以往各病區分散、半開放的操作環境下，細胞毒藥物極有可能在配置和使用過程中侵入人體，對工作人員的機體組織造成很大傷害，所以細胞毒藥物的配置環境是非常重要的。

細胞毒靜脈藥物配置中心的建立為藥師參與臨床用藥指導提供了平臺，藥學人員全程參與輸液的配置及處方的審核過程，做到及時、全面地發現和解決問題。通過細胞毒靜脈藥物配置中心的工作，有利于開展臨床藥學服務，也有利于更大地體現藥師的價值。

結合目前醫院的發展實際，我們還需進一步完善信息系統建設與管理，加強理論知識的學習與更新，積累更多的細胞毒性藥物臨床合理用藥的經驗。通過藥學管理實踐，真正樹立以“病人為中心”的服務理念，在工作中發現和解決潛在的或實際存在的藥事安全問題，為廣大患者和醫護人員的生命安全提供有力的保障。

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