高同型半胱氨酸血癥中醫(yī)防治研究進(jìn)展

李昌玲，劉德山（指導(dǎo)）

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2008級(jí)中醫(yī)學(xué)七年制本碩連讀生，山東 濟(jì)南250014；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院中醫(yī)科，山東 濟(jì)南250011）

高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia），目前較公認(rèn)的定義是指正常空腹?fàn)顟B(tài)下，同型半胱氨酸（Hcy）血漿濃度持續(xù)高于正常值，即15μmol/L（通常指總Hcy濃度）。

近來研究表明，Hhcy是冠心病、腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1，2］，是阿爾茨海默式病、糖尿病腎病及血管性癡呆的危險(xiǎn)因素之一［3］，與糖尿病周圍神經(jīng)病變、妊娠期高血壓等疾病的發(fā)生密切相關(guān)［4-6］。因此，對(duì)于Hhcy的調(diào)治已受到廣泛關(guān)注。現(xiàn)將高同型半胱氨酸血癥中醫(yī)防治研究綜述如下。

1 單味中藥

陸素琴［7］給予Hhcy模型大鼠山楂顆粒灌胃，分別于第0、4、8、12周靜脈采血測(cè)定血Hcy濃度，發(fā)現(xiàn)山楂顆粒治療組血Hcy濃度（8.43±0.60，13.48±4.93，13.30±3.88，13.01±1.86）μmol/L顯著低于模型組（8.43±0.56，44.04±6.15，63.34±9.18，74.12±10.31）μmol/L，且與葉酸、維生素B6、B12治療組（8.50±0.54，13.57±5.23，13.60±4.19，13.25±4.53）μmol/L無明顯差異，表明山楂可降低Hhcy水平。頊志兵等［8，9］建立Hhcy模型大鼠觀察8周，發(fā)現(xiàn)高Hcy濃度可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生（發(fā)生率84.6%），而銀杏葉組和葉酸組不僅血Hcy濃度（88.27±42.09，33.34±24.61）μmol/L低于模型組（100.47±41.68）μmol/L，且動(dòng)脈硬化發(fā)生率亦降低（分別為76.9%，69.2%），且銀杏葉組與葉酸組內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NF-JBp65、iNOS及內(nèi)皮MCP-1棕黃色顆粒表達(dá)減少，指出銀杏葉可延緩高Hcy濃度誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。此外，采用銀杏葉膠囊治療冠心病合并Hhcy32例，與葉酸治療組33例對(duì)照，30日后發(fā)現(xiàn)兩組TXB2水平均降低，血漿6-keto-PGF1A水平升高，進(jìn)一步證實(shí)銀杏葉可通過作用于Hcy延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。張力華等［10］則對(duì)Hhcy模型白兔進(jìn)行澤瀉浸膏灌胃8周，發(fā)現(xiàn)血Hcy濃度澤瀉組為（20.60±0.66）μmol/L、模型組為（21.55±1.59）μmol/L，但對(duì)于高Hcy水平誘導(dǎo)的高iNOS、NOS水平，澤瀉組有明顯的降低作用，表明澤瀉可減輕Hhcy誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化。周玲生等［11］建立Hhcy兔模型，誘導(dǎo)粥樣斑塊形成，給予丹參口服液灌胃8周，發(fā)現(xiàn)血Hcy為（70.97±1.79）μmol/L，而模型組為（92.72±1.12）μmol/L，并且丹參組對(duì)比于模型組的鏡下表現(xiàn)，無明顯粥樣板塊形成，表明丹參可以降低血漿高Hcy水平，并減輕Hhcy誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化。宋光熠等［12］建立Hhcy兔模型，給予苦碟子灌胃8周，發(fā)現(xiàn)苦碟子組血Hcy濃度為（39.68±12.45）μmol/L，而模型組為（64.29±13.12）μmol/L，并且相較于模型組，苦碟子組與葉酸、維生素B12治療組NO、NOS水平上升更高，表明苦碟子可以直接治療Hhcy，并可治療Hhcy誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化。

2 中藥成分

常萍等［13］制Hhcy鼠模型并設(shè)定對(duì)照實(shí)驗(yàn)，大蒜素（大蒜的主要有效成分）腹腔注射6周后，發(fā)現(xiàn)血清Hcy濃度模型組為（18.4±6.0）μmol/L，葉酸對(duì)照組為（15.6±3.1）μmol/L，大蒜素高、低劑量組血清同型半胱氨酸濃度為（11.2±4.7，10.6±3.9）μmo/L，并且大蒜素組SOD活性升高，血清MDA水平降低，且程度較葉酸組明顯。燕明宗等［14］觀察大蒜素治療伴有高同型半胱氨酸血癥的腦梗死風(fēng)痰瘀阻證72例3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)治療組Hcy濃度為（13.07±2.76）μmol/L，對(duì)照組為（16.67±2.53）μmol/L，并能較好的改善頭痛、眩暈等癥狀，減輕頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）。表明大蒜素不僅可直接降低Hhcy水平，并能作用于Hcy而減輕與Hhcy相關(guān)的病理表現(xiàn)。槲皮素是存在于槐米、丹皮、菊花、車前子、桑寄生、仙鶴草、杠板歸、魚腥草等藥物中的成分。甘偉杰等［15］通過建立hcy兔模型，誘導(dǎo)其血管內(nèi)皮損害，然后用槲皮素灌胃30天，發(fā)現(xiàn)MDA、ET水平降低，而NO和SOD水平升高，且組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)槲皮素組血管內(nèi)皮損傷輕于模型組，表明槲皮素對(duì)于高Hcy濃度所誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損害有保護(hù)作用。亦有實(shí)驗(yàn)通過建立高Hcy誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷模型，通過測(cè)定血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖及GRP78等表達(dá)，發(fā)現(xiàn)從葛根中提取的葛根素具有保護(hù)高Hcy水平所誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用［16-18］。魏晏等［19］建立Hcy誘導(dǎo)的兔平滑肌細(xì)胞模型，與葛根素和淫羊藿苷共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)葛根素和淫羊藿苷都具有抑制Hhcy誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖作用。實(shí)驗(yàn)表明葛根素和淫羊藿苷能拮抗Hhcy所誘導(dǎo)的各種病理變化。楊鑫等［20］通建立Hhcy大鼠模型，復(fù)制心肌缺血再灌注損傷，用麥門冬多糖（提取于中藥麥冬）灌胃10周，發(fā)現(xiàn)血Hcy濃度治療組為（18.82±6.05）μmol/L，模型組為（27.33±5.66）μmol/L，并發(fā)現(xiàn)麥門冬多糖組的CK、LDH、AngⅠ、AngⅡ、ET-1水平明顯低于Hhcy模型組。表明麥門冬多糖能降低高Hcy濃度，并對(duì)Hhcy誘導(dǎo)的心肌缺血具有保護(hù)作用。蘇丹等［21］采用建模方法，發(fā)現(xiàn)Na+/K+-ATPase高于模型組，進(jìn)一步證實(shí)麥門冬多糖的作用。賀國(guó)洋等［22］在與Hcy誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)人參皂苷能抑制Hcy誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，上調(diào)被Hcy抑制的內(nèi)皮細(xì)胞eNOS水平，表明人參皂苷能保護(hù)Hhcy誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷。有實(shí)驗(yàn)通過培養(yǎng)同型半胱氨酸硫內(nèi)酯誘導(dǎo)融合內(nèi)皮細(xì)胞株損傷模型的方法，發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯降低LDH活力，顯著提高SOD含量，降低MDA含量，抑制HTL刺激的培養(yǎng)液中TNF-α濃度的升高，提高細(xì)胞中PON1mRNA水平，降低TNF-αmRNA表達(dá)。表明姜黃素具有改善Hhcy誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損害作用［23］。

3 中藥復(fù)方

勵(lì)冬斐等［24］建立高同型半胱胺酸大鼠模型，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損害，用桃紅四物湯水煎液灌胃12周，發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯與葉酸可降低血清TNF-α，并在基因和蛋白水平下調(diào)主動(dòng)脈TNF-α表達(dá)。然而，Hcy濃度葉酸組為（21.07±3.32）μmol/L、桃紅四物湯組為（24.97±2.69）μmol/L，兩組差異不顯著，表明桃紅四物湯對(duì)Hhcy誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮有保護(hù)作用。易曉凈等［25］給予補(bǔ)陽還五湯合聯(lián)合葉酸治療腦梗死恢復(fù)期氣虛血瘀型伴Hhcy45例，與單獨(dú)葉酸治療組45例對(duì)照，發(fā)現(xiàn)治療前、2周后、1個(gè)月后聯(lián)合組Hcy濃度為（26.54±6.10，21.75±6.05，16.13±6.58）μmol/L，葉酸組為（28.36±6.32，26.74±8.23，23.04±6.40）μmol/L。且聯(lián)合組NIHSS評(píng)分均低于葉酸組。曹國(guó)輝等［26］采用丹紅還五方（補(bǔ)陽還五湯加減）治療急性腦梗死伴Hhcy34例，28天后與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，治療前后Hcy濃度治療組為（23.4±4.6，12.9±2.4）μmol/L，對(duì)照組為（22.9±4.3，18.3±2.5）μmol/L，總有效率分別為94.11%、76.47%。劉霞等［27］用水蛭滴丸治療急性腦梗死伴Hhcy30例，15天后發(fā)現(xiàn)治療組Hcy濃度由（24.89±6.28）μmol/L降為（18.36±5.32）μmol/L，對(duì)照組則由（24.80±9.68）μmol/L降為（20.45±7.37）μmol/L，且治療組血液黏稠度降低較對(duì)照組顯著。游敏玲等［28］建立Hhcy血管性癡呆大鼠模型，用通脈益智方（熟地、川芎、丹參、續(xù)斷、制何首烏、山茱萸、益智仁、石菖蒲、遠(yuǎn)志、半夏、天麻）灌胃30天，發(fā)現(xiàn)Hcy濃度治療組為（21.72±1.92）μmol/L，葉酸組為（22.39±1.79）μmol/L，兩組無明顯差異。陳威等［29］對(duì)血管性癡呆伴Hhcy 30例用益氣養(yǎng)陰方（黃芪120g，當(dāng)歸、桃仁、生地黃、天花粉、生山藥各15g，地龍、赤芍、川芎各10g，紅花5g）治療45天，發(fā)現(xiàn)治療前后Hcy濃度治療組為（18.30±3.31，14.16±1.49）μmol/L，對(duì)照組為（18.60±3.50，17.97±3.20）μmol/L。且治療組MMSE評(píng)分顯著升高，MCA流速顯著增快。安輝等［30］給予加減瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病合并Hhcy40例，1周后發(fā)現(xiàn)Hcy濃度治療前后治療組為（19.86±9.75）μmol/L、（12.68±8.67）μmol/L，對(duì)照組為（18.89±11.35）μmol/L、（16.88±10.46）μmol/L，且治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。陳勇等［31］用冠心一號(hào)方（黨參、麥冬、五味子、玉竹、川芎、知母、丹參、三七、郁金等）治療冠心病合并Hhcy 30例，4周后發(fā)現(xiàn)Hcy濃度治療前后治療組為（21.30±4.42）μmol/L、（17.95±4.30）μmol/L，對(duì)照組（21.01±4.19）μmol/L、（20.80±3.19）μmol/L，且治療組臨床癥狀總療效及心絞痛、心電圖療效、血清TC、TG、LDL-C均優(yōu)于對(duì)照組。李文軍等［32］用通心絡(luò)膠囊治療急性冠脈綜合征合并Hhcy41例，4周后發(fā)現(xiàn)治療前后Hcy濃度治療組為（25.58±11.18）μmol/L、（10.32±5.56）μmol/L，對(duì)照組為（24.96±10.24）μmol/L、（18.21±7.82）μmol/L，且治療組有效率明顯高于對(duì)照組。吳琳等［33］用通心絡(luò)膠囊培養(yǎng)Hhcy人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞48h，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)組可改善細(xì)胞活力，提高SODmRNA表達(dá)水平，增加SOD活性，降低丙二醛水平。董滟等［34］建立糖尿病大鼠Hhcy模型，給予六味地黃丸灌胃1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)Hcy濃度模型組為（9.25±1.83）μmol/L，六味地黃丸大劑量組為（5.12±1.24）μmol/L，六味地黃丸中劑量組為（6.75±1.48）μmol/L，六味地黃丸小劑量組為（7.42±1.51）μmol/L。六味地黃丸大劑量組的葉酸水平高于模型組，六味地黃丸大、中、小劑量組的VitB12水平高于模型組，大、中、小劑量組血糖均降低，效果同于二甲雙胍組。何劍成等［35］用六味地黃丸治療早期糖尿病腎病合并Hhcy17例，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療前后Hcy濃度治療組為（17.75±6.92）μmol/L、（15.01±1.37）μmol/L，對(duì)照組為（17.80±6.73）μmol/L、（19.35±4.62）μmol/L，且尿蛋白亦低于對(duì)照組。表明六味地黃丸可降低高Hcy水平，并且可以提高糖尿病臨床療效。張繼東認(rèn)為冠心病合并高同型半胱氨酸血癥多表現(xiàn)為腎虛血瘀，給予益腎活血膠囊（黃芪、黃精、丹參、川芍、水蛭、枸杞子、括樓皮、大黃等）治療30例，發(fā)現(xiàn)治療組Hcy濃度顯著低于對(duì)照組，且動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)下降，臨床有效率高于對(duì)照組［36］。楊瑞雪等［37］復(fù)制Hhcy大鼠模型，給予益腎活血膠囊灌胃5周，發(fā)現(xiàn)益腎活血膠囊能夠顯著降低高Hcy血癥大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞bFGFmRNA、TGF-B1mRNA的表達(dá)。說明益腎活血膠囊可以降低高Hcy水平，且能保護(hù)血管內(nèi)皮，提高冠心病治療效果。李賀赟等［38］認(rèn)為糖尿病伴同型半胱胺酸血癥多為脾胃氣虛、脾氣不足，用健脾方（黨參10g、白術(shù)6g、蒼術(shù)6g、陳皮6g、枳實(shí)6g、山楂15g、神曲10g、麥芽10g、谷芽10g、雞內(nèi)金15g、砂仁6g、山藥12g、甘草3g）治療糖尿病伴同型半胱胺酸血癥30天后，發(fā)現(xiàn)治療前后Hcy濃度為（22.09±3.15）μmol/L、（10.96±2.48）μmol/L，對(duì)照組為（21.98±2.87）μmol/L、（14.87±2.68）μmol/L，且治療效果高于對(duì)照組。

4 小 結(jié)

降低Hcy的中藥，可分為三類，一類是具有直接降低高Hcy水平的藥物，如山楂；一類是沒有直接降低高Hcy濃度作用，但可不依賴降低高Hcy水平而改善與Hhcy緊密相關(guān)疾病如心腦血管疾病、糖尿病等的病理變化，從而提高此類疾病的治療療效藥物，如澤瀉、桃紅四物湯；一類是在降低高Hcy水平的同時(shí)可改善Hhcy所導(dǎo)致的疾病或與Hhcy密切相關(guān)疾病的病理變化及臨床療效，如銀杏葉、六味地黃丸等。

所以，臨床應(yīng)用中可以根據(jù)患者相關(guān)表現(xiàn)選擇合適的中藥，如對(duì)于僅表現(xiàn)有高Hcy水平的患者可給予山楂等單味中藥，直接降低高Hcy水平，并給予銀杏葉、六味地黃丸等防止疾病的發(fā)展。對(duì)于腦梗死、冠心病而不伴有Hhcy患者，可給予桃紅四物湯改善預(yù)后。對(duì)于Hhcy伴有其他疾病證患者，可以在辨證的基礎(chǔ)上給予中藥復(fù)方治療，從而達(dá)到防治疾病的目的。

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