社區獲得性重癥軍團菌肺炎1例并文獻復習

周 曉

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院，北京100050)

軍團菌病是由嗜肺軍團菌引起的一種以肺炎為主的全身性疾病［1］，臨床有兩種類型，一種是以發熱、咳嗽和肺部炎癥為主的軍團菌肺炎(LP)，占社區獲得性肺炎發病率第2～4位，占院內獲得性肺炎的3.8%，占診斷困難不典型肺炎的4%～11%［2］;一種是以散發為主，病情較輕，僅表現為發熱、頭痛、肌痛等類似流感癥狀而無肺部炎癥的非肺炎型，又稱龐蒂亞克熱［3］。此外，大部分患者沒有明顯的臨床癥狀，僅表現為血清學改變。根據其傳播特點，可以分為社區獲得性感染、醫院獲得性感染和旅游相關性感染3種類型。現報道我院重癥醫學科收治的1例社區獲得性重癥LP，并對LP相關臨床特征做相關文獻復習。

1 病例資料

患者男，39歲，因間斷發熱9 d，咳嗽、咳痰伴喘憋6 d，于2013年11月21日入院。患者9 d前受涼后出現發熱，伴畏寒、乏力;最高體溫達40.4℃，發熱無規律。6 d前咳嗽、咳痰，為黃黏痰，量多，伴喘憋，夜間可平臥。外院查血常規WBC 13.6×109/L，GR 95%，予頭孢呋辛抗感染及對癥降溫等治療，癥狀無改善。11月21日于我院急診測體溫40.1℃，血常規示 WBC 13.1 ×109/L、GR 87.6%，CRP ＞160 mg/L，血氣示 pH 7.55、PCO230 mmHg、PO245 mm-Hg(吸氧時)。胸片示兩肺病變，炎癥可能，雙側胸腔積液可能。胸部CT示，雙肺多發斑片實變，雙下葉實變不張，炎癥性病變可能大，左側少量胸腔積液，縱隔內增大淋巴結。以“重癥肺炎”收入重癥醫學科。患者入院時神志清，精神可，飲食不佳，睡眠可，二便正常，體質量無明顯變化。既往體健，已戒煙5 a，家族史無異常。

入院后考慮為重癥社區獲得性肺炎，完善病原學檢查。甲型流感病毒原檢測陰性，病毒9項(風疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒IgM抗體，單純皰疹病毒Ⅰ、Ⅱ型IgM抗體，柯薩奇B組病毒IgM抗體，腺病毒3、7、11型IgM抗體)均陰性、巨細胞病毒核酸定量小于最低檢出值;肺孢子菌基因檢測陰性，血清肺炎支原體抗體、血清肺炎衣原體IgM抗體、乙肝五項+丙肝抗體、HIV抗體、梅毒螺旋體抗體均陰性，真菌G/GM試驗陰性;反復查痰細菌培養及血細菌培養均陰性，尿白細胞陰性，血尿真菌培養均陰性，便常規標本缺如。11月25日病原學檢查結果顯示，血清軍團菌(1～5型)IgM抗體陽性。入院后予亞胺培南、萬古霉素、伏立康唑及可樂必妥經驗性廣譜抗感染治療;11月26日，加用阿奇霉素抗感染;11月27日，因缺少真菌感染證據停用伏立康唑，同時靜注甲強龍80 mg(1次/d，5 d)、丙種球蛋白、胸腺肽及各臟器功能積極支持治療(包括血管活性藥物、保肝藥物、改善凝血、通腑及營養支持治療)，但治療效果差，患者病情惡化迅速。

入院后仍持續發熱，最高40.4℃(11月22日)，表現為弛張熱，體溫高峰逐漸下降，11月25日起體溫37～38℃;入院后3 d痰量30～45 mL，11月25日明顯增多至100～200 mL，為稀薄黃痰;血象亦進行性升高，11月28日血常規示WBC 36.20×109/L，GR 89.0%，LY 10.7%，MO 4.8%，BASO 2.8%，血分片示重度核左移(中性桿狀核粒細胞45%，中性分葉核粒細胞32%，淋巴細胞7%，幼稚樣細胞3%，中性粒細胞空泡變性中度，有核紅細胞21%，涂片內易見退化細胞及巨大血小板);胸片示，雙肺病變進行性加重，透亮度降低;胸部CT示，雙肺多葉多段斑片實變及左側胸腔積液。

患者呼吸困難進行性加重，入院即刻予儲氧面罩及鼻導管雙通道吸氧。11月22日主訴呼吸困難加重，氧合指數持續＜100，予無創呼吸機純氧吸入后氧合無改善，后經口氣管插管呼吸機輔助通氣，純氧吸入;SpO285%～90%，潮氣量400～550 mL，氧合指數50～70。11月26日起應用體外膜肺氧合(ECMO)治療，氧合指數可增至80～90。患者同時因重癥感染出現多臟器功能損傷，包括膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征(重度)、急性肝功能損傷、急性胃腸功能不全、彌漫性血管內凝血、急性心肌損傷，并存在低蛋白血癥及電解質紊亂(包括低鈉血癥、低鉀血癥、低氯血癥、低鈣血癥)，均予以積極對癥的臟器功能支持。但該患終因病重于11月30日死亡。最終診斷:重癥LP，重度膿毒癥、膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征(重度)、急性肝衰竭、急性腎損傷、胃腸功能不全、應激性潰瘍合并出血、彌漫性血管內凝血，胸腔積液(雙側)，電解質紊亂(低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥、低鈣血癥)，低蛋白血癥。

2 討論

2.1 LP流行病學 LP發病呈現明顯季節性，多于夏秋季發病，男性多發。我國各省市自治區均有散發病例報道，北京、四川等地有不同規模的軍團菌病暴發［4］。社區獲得性LP與住宅、賓館和工業供水系統定植相關，冷卻塔和蒸發冷凝器可能為軍團菌的主要來源。目前認為，氣溶膠吸入是社區獲得性LP最主要的感染途徑［5］。LP的宿主危險因素包括男性、吸煙、慢性心肺疾病、糖尿病、晚期腎功能衰竭、合并腫瘤、免疫抑制等［6］。有些患者是青壯年，可能與有些軍團菌含有的巨噬細胞感染增強基因(mip)可調控24～27 kD外膜蛋白的形成有關［2］。

2.2 LP診斷 復習文獻，LP臨床表現復雜，常具有不典型性且易發生多臟器功能損傷等表現，亦有以消化道癥狀等為首發表現的病例報道［7］。有研究報道，LP除表現肺炎外，還常伴有咯血、神經精神癥狀、消化系統癥狀、肝功能損傷及低鈉血癥等表現［2］。因此，在臨床中應提高對LP的認識，當診斷肺炎合并多種肺外表現時，應考慮LP的可能。

2.2.1 診斷標準 目前，我國診斷 LP的標準為1992年制定，主要有以下幾項:①臨床表現為發熱、寒戰、咳嗽、胸痛等呼吸道感染癥狀。②X線胸片提示有炎性陰影。③呼吸道分泌物、痰、血或胸腔積液在活性炭酵母浸液瓊脂培養基(BCYE)或其他特殊培養基培養有軍團菌生長。④呼吸道分泌物直接熒光法(DFA)檢查陽性。⑤血間接熒光法(IFA)查前后兩次抗體滴度呈4倍或以上增高，達1∶128或以上;血試管凝集試驗(TAT)測前后兩次抗體滴度呈4倍或以上增高，達1∶160或以上;微量凝集試驗(MAA)測前后兩次抗體滴度呈4倍或以上增高，達1∶64或以上。凡具有①、②項，同時具有③、④、⑤項中任一項均可診斷［8］。LP常見影像學表現為多形態病變、多葉多段病變以及多伴有纖維索條、網狀影及蜂窩影等纖維化為特征，動態影像學主要以影像學改變吸收緩慢及影像學改變與臨床癥狀不一致為特征［9］。

2.2.2 病原學檢測 ①培養:軍團菌培養為診斷LP的金標準，但因培養對痰標本要求高，軍團菌對培養基要求條件高，且培養時間長(通常7 d)。國外報道，軍團菌感染的培養敏感度僅30%～80%;在我國臨床中開展軍團菌培養的單位不多，國內報道的確診病例多依據非培養的方法獲得的。②血清學檢測:包括DFA及IFA檢測。DFA染色最常用于檢測呼吸道標本，敏感度33%～70%，未被批準單獨用于確診試驗。IFA檢測需要急性期和恢復期雙份血清，檢測IgG抗體反應常需要12周時間，肺炎患者單次滴度達到1∶128為診斷軍團菌病間接證據。該檢測多用于流行病學研究，用IFA測IgM抗體可用于臨床診斷。尿抗原檢測敏感度及特異度高，最早在發病后3 d可測得，約2個月后轉陰，但目前僅能測試LP1，故可造成漏診。我院血清室應用EUROIMMUN公司生產的抗嗜肺軍團菌抗體IgM檢測試劑盒(ELISA法)檢測軍團菌1～7型抗體。③分子生物學檢測:PCR擴增軍團菌核酸有更高的特異度和敏感度，目前主要擴張的靶向為5 S rRNA基因和16 S rRNA基因，23 S～5 S基因間區片段以及嗜肺軍團菌種水平鑒定的MIP基因［19］。PCR法可檢測各種類型的標本(下呼吸道分泌物、支氣管肺泡灌洗液、尿液和血液等)，更適合干咳無痰LP患者的病原學診斷;但因其可能發生假陽性結果，仍須進行進一步的質量控制。④其他方法:有單位成功誘導了嗜肺軍團菌MIP蛋白穩定表達并純化，運用MIP作為包被抗原的LP的血清學方法，與R＆D的ELISA試劑盒相比，具有較高特異度(＞95%)、靈敏度(＞85%)和一致性(Kappa 值 ＞0.75)［11］，但似乎并未進行商業化開展。亦有報道指出，血清鐵蛋白對LP診斷有一定價值［12］。

2.3 LP的藥物治療 CAP治療指南指出，軍團菌感染較合理的療程為10～21 d［13］。對輕中度免疫功能正常者，7 d療程足夠大;對于有基礎疾病者，應用氟喹諾酮類或大環內酯類藥物(若阿奇霉素需7～10 d)治療3周對于避免復發是必要的［14］。LP經典治療藥物主要是紅霉素，但因其耐藥率不斷上升及常見的不良反應(如消化系統不良反應及耳毒性等)，在臨床中的應用受到限制。新型大環內酯類因其不良反應更輕受到推薦，克拉霉素、羅紅霉素或多西環素亦可替代紅霉素，總療程2～3周，免疫抑制患者用藥時間不少于3周。嗜肺軍團菌對喹諾酮類藥物的耐藥較少見，抗菌效果好，在LP患者中亦可應用。對病情嚴重、院內感染及免疫功能缺陷的患者可首選喹諾酮類藥物治療，療程7～14 d。利福平抗軍團菌的效力比紅霉素強200倍，但因其易產生耐藥性，故臨床上僅在一些嚴重的軍團菌患者中協同其他抗菌藥物進行治療。對于病情嚴重患者，大環內酯類與喹諾酮類聯合、大環內酯類與利福霉素類聯合、喹諾酮類與利福霉素類聯合均可，但應注意其藥物不良反應，且應維持足夠療程。

總結該例LP，患者為男性，長期辦公室工作，發病于秋季，無明確的宿主危險因素，病程中有明確的呼吸道癥狀，影像學表現為多葉多段多形態病變及胸腔積液，發病急性期IgM抗體檢測陽性，且入院后其他病原學檢查均陰性。因患者于我院住院時間短，還未來得及采集急性期及恢復期雙份血清，且因本院檢驗科應用ELISA法檢測嗜肺軍團菌，故可能對疾病診斷準確率有一定影響。但結合患者流行病學史，臨床癥狀體征及影像學表現，仍符合LP診斷。在收治初期應用左氧氟沙星對抗不典型病原體，且在軍團菌抗體陽性后及時聯合應用阿奇霉素，治療過程中對于軍團菌的用藥及時準確。但因該患者在病程初期未積極診治，病情進展迅速，雖及時應用呼吸機及ECMO等治療手段進行心肺功能支持，但終因病重不治，臨床預后極差。

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