門靜脈高壓性食管靜脈曲張破裂出血危險因素預測的研究進展

王 濤，丁明權

肝硬化是一種常見的由不同病因引起的肝臟慢性、進行性、彌漫性病變，它是嚴重和不可逆的肝臟疾病。隨著肝硬化的發展，門脈高壓（即門靜脈高壓）逐漸形成，而食管靜脈曲張（esophageal varical，EV）是肝硬化門脈高壓的主要表現，門脈高壓所致的食管靜脈曲張破裂出血 （esophageal varical bleeding，EVB）是肝硬化失代償期患者最常見的致死性并發癥之一。一般認為出血的誘因與機械物理性損傷、化學性刺激、腹內壓增高等因素有關。據統計，40%～70%的肝硬化患者會出現食管靜脈曲張，其中1／3將發生出血。首次出血病死率為20%～40%，再出血率為50%～80%，再出血病死率為30%～70%［1］。因此，對肝硬化食管靜脈曲張的患者來說，能否有效預測肝硬化患者出血的發生對患者病情的控制及治療有十分重要的意義。本文從影像學檢查、實驗室檢查及體格檢查等的指征預測及季節因素等其他方面結合筆者所在科近年來肝硬化EVB患者的出血危險因素對其預測作一綜述。

1 影像學檢查

1．1 超聲檢查 肝硬化門脈高壓的側支循環的建立和開放，主要表現在食管靜脈曲張，門脈高壓是食管靜脈曲張形成的基礎，是導致出血的決定性因素。肝硬化門脈高壓時，患者門靜脈管徑增寬，血流速度減慢，血流量增加［2］，而門靜脈內徑可反映門靜脈壓力，當門靜脈壓力＞12 mmHg時，曲張靜脈壓力達到管壁的彈性限度，最終導致靜脈曲張破裂出血［3］，故監測門靜脈壓力對預測出血的危險性有重要意義。目前認為內鏡下穿刺測壓和肝靜脈壓力梯度（HVPG）測定對預測食管靜脈曲張破裂出血價值最高，但因為檢查方法的有創性，患者不易接受，而超聲檢查是一種簡便、精確而無創的技術手段，能夠在生理狀態下很好的觀察血管結構，準確的評價血管的血流動力學變化。目前多通過應用B超診斷技術測定肝硬化患者的門靜脈、脾靜脈內徑來間接反映門靜脈壓力，以評估食管靜脈曲張破裂出血的危險性。

有學者認為，門靜脈內徑＞1．3 cm，脾靜脈內徑＞0．9 cm提示門脈高壓；門靜脈內徑＞1．4 cm，脾靜脈內徑＞1．0 cm 有食管靜脈曲張的可能［4］。亦有學者認為肝硬化患者門靜脈內徑≥1．5 cm，脾靜脈內徑≥1．0 cm可作為預測食管靜脈曲張破裂出血的參考指標［5］，這對于是否采用措施預防出血有重要的臨床指導意義。

目前有些學者正在研究如何通過超聲檢查來診斷EV。Liu等［6］選取383例肝功能Child A級患者同時進行超聲檢查，通過運用以下公式計算脾門內徑：脾門內徑（SPI）＝脾指數（脾長徑×脾厚度）／門靜脈平均血流速度（PVV）。當SPI臨界點為3．0時，其預測EVB的特異性達92%，敏感性達93%，因此，SPI被認為是診斷EV的一個簡單、實用、有效的參數。

國內王天才等［7］通過對門脈系統血流動力學的測定發現，門靜脈流速的顯著減慢反映了門靜脈阻力的增加，門靜脈系統血流受阻導致門靜脈及其屬支血管內靜力壓升高致門脈高壓，而門靜脈壓力的升高導致出血風險的增加。門靜脈血流速度的減慢同時加大了門靜脈血栓的形成，而門靜脈血栓的形成進一步導致了門靜脈壓力的升高，出血風險的增加。

1．2 CT檢查 門靜脈高壓時，門、體靜脈系統之間側支血管開放，以緩解門靜脈壓力，曲張靜脈CT平掃時發現結節狀或條狀軟組織影，輪廓光滑清晰，行靜脈早期增強掃描后，表現為結節狀、環狀、梳齒狀、條狀、簇集狀強化血管影。因門靜脈高壓時，患者的胃冠狀靜脈（GCV）解剖結構發生了明顯的變化，故可通過CT測量胃冠狀靜脈直徑來預測上消化道出血。Laforture等［8］報道輕、中、重度門靜脈高壓患者的GCV內徑均增寬，內徑大小與出血率成正比，有預測價值。而韓蘊新等［10］報道GCV內徑＞6 mm，逆肝血流者為即將出血的高危食管靜脈曲張。王天才等［9］認為GCV內徑＞5 mm可預測出血。而Wachsberg等報道僅26%有出血史患者GCV的內徑＞6 mm，認為其大小對預測出血無意義。

另有些學者認為，通過胃底－脾門區域靜脈血管界面數量、總面積來預測EVB。Miller［10］認為門靜脈高壓患者上消化道出血者食管靜脈曲張的截面總面積較未出血者明顯增加，并可根據其大小來預測出血時間，其越大，出血的風險性越高。梁曉春等［11］通過研究分析發現當血管數量臨界值為4支，敏感性為 0．65，特異性為 0．73，選定胃底－脾門區域血管截面總面積臨界值為 1．50 cm2，敏感性為 0．77，特異性為0．93，而當血管截面總面積臨界值選為1．10 cm2時，敏感性上升為0．90，特異性為0．70。故其認為胃底－脾門區域靜脈血管截面總面積可以作為預測門靜脈高壓性上消化道出血的一個最穩定、高效率的指標。

1．3 內鏡檢查 近年來，內鏡檢查的普及，可清晰的觀察到消化道管腔的各個組織結構。由于門靜脈高壓的發生，側支循環的形成，上消化道管腔內可出現食管、胃底靜脈曲張，門脈高壓性胃病等異常表現。

由于正常食管下段的靜脈叢分為4層，即上皮內血管叢、表淺靜脈叢、深部固有靜脈叢及外膜靜脈叢，食管靜脈曲張的形成反映了較為嚴重的側支循環代償，一定程度上可以反映門靜脈壓力，而食管靜脈叢的紅色征實質上是與黏膜下曲張靜脈相通的上皮內和上皮下曲張小靜脈叢，因而紅色征陽性的患者說明門靜脈壓力增高明顯，側支循環代償也比較嚴重，其出血的危險性顯然要高。而在單成祥等［12］的研究中發現紅色征、重度食管靜脈曲張是食管靜脈曲張破裂出血的危險因素，而輕度食管靜脈曲張是食管靜脈曲張破裂出血的保護性因素。而通過胃鏡檢查食管胃底靜脈曲張直徑（D）＞5 mm，紅色征（RC）陽性患者，出血的可能性明顯增高，被認為是預測食管胃底靜脈曲張破裂出血（EGVB）的金指標［13］。

目前隨著超聲內鏡的應用，Zhu等［14］應用超聲內鏡檢測患者曲張靜脈的內徑，并通過測量血管壁厚度來間接反映血管張力，并用無創方法檢測患者的靜脈內壓，結果顯示曲張靜脈內壓與其厚度之間有明顯的相關性。理論上來說，隨著靜脈內壓的增高，出血的風險性增大，但目前超聲內鏡用于EV首次破裂出血危險度的預測有一定的局限性，尚不能作為預測出血的絕對依據。

2 實驗室指標

2．1 肝功能分級 目前Child－Pugh分級是國際上通用的評價肝病嚴重程度的重要指標，包括白蛋白、膽紅素、PT、腹水和肝性腦病5項指標。研究認為，肝硬化Child－Pugh分級與消化道出 血發生率有 一定 關 系［15，16］。楊德華等［17］研究認為，Child－Pugh C級患者食管靜脈曲張破裂出血發生率為50%，明顯高于A級和B級。單成祥等［12］的研究中發現肝功能評分Child－Pugh C級患者食管靜脈曲張破裂出血發生率明顯高于其他肝功能分級患者，并認為低蛋白血癥、PT活動度降低會增加患者曲張靜脈破裂出血的發生率，而發生腹水、高膽紅素血癥、肝性腦病并不是出血的危險因素。

2．2 凝血指標 肝臟是凝血因子合成的重要場所，是合成和滅活纖維蛋白溶解物與抗纖溶物質的場所，在凝血與抗凝血系統的動態平衡中起調節作用。目前已知的凝血因子中除Ⅲ、Ⅳ外均在肝臟合成，肝硬化時由于肝細胞已大量的損傷和壞死，其蛋白合成降低，凝血因子合成減少，清除組織凝血活酶和被激活的纖溶因子的能力下降，導致患者體液處于低凝狀態，隨著凝血酶原時間（PT）的延長，凝血酶原活動度（PTA）逐漸降低，發生出血的概率越來越高。PT、PTA反映外源性凝血因子總的凝血狀況，這提示凝血機制障礙，尤其是外源性凝血機制障礙容易引發曲張靜脈破裂出血［12］。在張雪松等［18］的研究中，顯示PT的延長與肝硬化的病程和出血相關，肝硬化患者的PT越長，肝硬化程度和出血傾向越明顯。

2．3 腹水白蛋白梯度（SAAG） 近年來，對血清腹水白蛋白梯度（SAAG）的研究較多，SAAG是人血白蛋白與同日測得的腹水白蛋白之間的差值。根據Starling［19］理論，門脈高壓所形成的血管內外的靜水壓差需要靠膠體滲透壓差來平衡，而白蛋白是形成體液膠體滲透壓的最主要成分，所以血管內外的白蛋白梯度可以反映靜水壓差（即門靜脈壓力），國內一些研究顯示，隨著SAAG增高，食管靜脈曲張和出血的發生率越高，說明SAAG對預測肝硬化門脈高壓性食管靜脈曲張出血具有重要的臨床價 值［20，21］。國 內韓琳等［22］研究發現 SAAG與門脈壓力密切相關且對預測門脈高壓性食管靜脈出血有重要臨床價值。

2．4 血小板檢查 血小板是具有酶和生理活性的細胞，主要來自骨髓成熟的巨核細胞，通過黏附、聚集和釋放凝血因子等功能發揮重要止血功能，故血小板減少者多有出血傾向。肝硬化時由于骨髓造血障礙、脾功能亢進、血小板生成素水平下降導致血小板數量及質量的下降。李秀芹等［23］研究發現部分肝硬化患者由于血小板破壞或消耗增多，經常有出血癥狀，并發上消化道出血。Zaman等［24］報道血小板計數降低是有無重度靜脈曲張的獨立預測因子，認為血小板計數＜88×109／L，合并粗大食管靜脈曲張的危險度為 28%。Sen 等［25］針對病因為慢性丙型病毒性肝炎和酒精中毒的肝硬化患者進行研究，結果顯示前者血小板計數（PC）≤90×109／L，預測 EV的敏感度為 92%，特異度為 62%，而后者 PC≤120×109／L，預測EV的敏感度為74%，特異度為55%。目前國內有些學者通過探討血小板計數／門靜脈寬度與食管靜脈曲張的關系發現，肝硬化患者并食管胃底靜脈曲張破裂出血組的血小板計數 ／門靜脈寬度低于肝硬化非出血組［26］。王悧瓊等［27］報道，通過對天冬氨酸氨基轉移酶／血小板比值指數（APRI）的研究發現，隨著靜脈曲張程度的加重，APRI數值也在不斷增大，表明該模型對預測食管靜脈曲張破裂出血具有重要的臨床價值。

3 體格檢查

3．1 蜘蛛痣 肝硬化患者，由于肝功能減退、門靜脈高壓的形成，引起白蛋白合成及雌激素滅活減少，導致一些特征性的體征出現，如肝掌、蜘蛛痣及腹水的形成。有報道，蜘蛛痣陽性在年齡＜60歲及肝功能較好者（Child－PughA、B級）中對預示出血的價值較大，蜘蛛痣數＞20枚者出血機會為50%，有多枚非典型蜘蛛痣者出血機會為63%，有大蜘蛛痣者出血機會為80%［28］。但目前對蜘蛛痣的預測出血價值仍需進一步研究。

3．2 腹水 患者腹水的形成為肝硬化失代償期最突出的臨床表現，形成腹水即被認為肝功能較差，而肝功能較差的患者并發食管靜脈曲張出血的可能性較大，大多研究者認為有腹水的肝硬化患者發生食管靜脈曲張破裂出血的可能性增大。同時肝硬化患者腸黏膜屏障功能被破壞，通透性增高，腸內毒素或細菌穿透腸壁，進入門靜脈系統或體循環，形成內毒素血癥和菌血癥，導致肝細胞腫脹，肝內血管間隙縮小，肝竇內微血栓形成及肝竇內皮去窗化，使肝內血管阻力增加，導致門靜脈壓力升高，導致曲張靜脈破裂出血［29］。但龔興立［30］認為腹水發生后，由于大量蛋白滲漏到腹腔，使血液中的膠體成分減少，可以減少有效循環血容量，降低門脈壓力，從而減少食管靜脈曲張破裂出血的發生。其次在腹水引流的醫療活動中，國內李富軍等［31］通過研究，認為大量快速放腹水后，患者術后收縮壓較術前無明顯變化，舒張壓和平均動脈壓較術前明顯下降。同期國外有學者發現大量放腹水后外周血管阻力降低［32，33］。在心輸出量不變的前提下，外周阻力的突然降低，導致末端血管快速充盈，有可能導致食管曲張靜脈隨血管壓力的突然增加導致破裂出血。另外在大量放腹水的過程中，有人認為每放1 L腹水應輸注8～10 g白蛋白，但對由此引起的血容量明顯增加，繼而加重門脈壓力，從而導致出血的可能性增加易應引起注意。

4 季節因素

人體體溫隨著環境變化。在體溫調節中樞的控制下，機體通過交感神經系統控制皮膚血管口徑，增減皮膚血流量以改變溫度是皮膚調節方式之一。在炎熱的環境中，交感神經緊張度降低，皮膚小動脈舒張，皮膚血流增加，相反在寒冷環境下，皮膚血流減少。國內畢景春等［34］研究中發現，肝硬化合并上消化道出血與季節有關，在寒冷季節，由于交感神經緊張度增強，皮膚血管收縮，機體體表血流量減少，深層血流量增加，使內臟血管壓力不同程度增加，導致門靜脈壓力的突然增加而發生食管靜脈曲張破裂出血，此外，在低溫及氣候變化多的冬春秋季感冒多發，打噴嚏或咳嗽易使腹內壓突然升高，造成門靜脈壓力大幅度上升可引起出血［35］。沈秀紅等［36］研究發現，四季出血的發生率比較，冬季最高，春季、秋季次之，夏季最低。張翠藝等［37］報道肝硬化上消化道出血事件的發生與季節變化有一定關系，主要發生在冬、春季。

5 其他因素

男性肝硬化患者上消化道出血明顯高于女性，考慮與男性工作壓力大、強度較大等因素有關。肝硬化的病程也和上消化道出血密切相關。研究發現，白細胞減少、貧血也是食管靜脈曲張破裂出血的危險因素［12］。而飲食因素與肝硬化出血亦息息相關，段文斌等［38］發現食管靜脈曲張越重，門靜脈壓力越高，與通過的食物接觸面積就越大，易受到粗糙食物、刺激性食物的直接損傷，引起靜脈曲張破裂出血。

肝硬化食管靜脈曲張破裂出血是臨床常見的急重癥，病死率高，需及時、準確的評估病情。臨床上主張對所有肝硬化患者都定期進行有無食管靜脈曲張的評估，以確定適當的治療方法。如何在出血前進行較為準確的預測，能否建立出血風險評估公式，是提高治療效果的有效方法。臨床上可對肝硬化病程較長，門、脾靜脈內徑較寬，脾門內徑（SPI）＞3．0，胃冠狀靜脈直徑＞5 mm，肝功能Child－Pugh C級，食管胃底靜脈曲張直徑（D）＞5 mm，紅色征（RC）陽性及貧血、白細胞和血小板減少，凝血異常的等有多種食管靜脈曲張破裂出血高危因素的患者提供指導，常規口服β受體阻滯劑、奧曲肽等治療，必要時可給予預防性食管靜脈曲張套扎術、硬化劑硬化、組織膠注射等治療預防出血。

［1］曾民德．食管胃靜脈曲張出血的預測及其治療對策［J］．中華肝臟病雜志，1998，6（1）：65－66．

［2］譚友文，於學軍，殷玉梅．肝硬化門靜脈高壓門脈血流動力學檢測及其臨床意義［J］．中華超聲影像學雜志，20101，10（3）：151－152．

［3］唐 羿，潘鳳蓮，劉 星．肝硬化門靜脈高壓上消化道出血手術治療的體會［J］．局解手術學雜志，2011，20（1）：112．

［4］吳詩品，黃自在．B型超聲顯像預測肝硬化食管靜脈曲張破裂出血［J］．中國超聲醫學雜志，1998，14（7）：29．

［5］伊文杰．內鏡下食管靜脈曲張出血硬化治療術患者的護理干預［J］．中國當代醫藥，2012，19（34）：115－116．

［6］ Liu C H，Hsu S J，Liang C C，et al．Esophageal varices：noninvasive diagnosis with duplex Doppler US in patients with compensated cirrhosis［J］．Radiology，2008，248（1）：132－139．

［7］王天才，樂桂榮，梁擴寰．彩色多普勒超聲顯像預測肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的價值［J］．臨床肝膽病雜志，2002，18（2）：120－121．

［8］ Laforture M，Marlean D，Breton G，et al．Portal venous system measurements in portal hypertension ［J］．Radiology，1984，151（1）：27．

［9］王天才．彩色多普勒超聲顯像預測肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的價值［J］．中華肝病雜志，2000，8（2）：120．

［10］ Miller L．Risk of esophageal variceal bleeding based on endoscopic ultrasound evaluation of the sum of esophageal variceal cross－sectional surface area［J］．Am J Gastroenterol，2003，98（5）：454．

［11］梁曉春，王 維．CT預測肝硬化門靜脈高壓并發上消化道出血風險的 ROC 分析［J］．臨床放射學雜志，2006，25（5）：434－438．

［12］單成祥，楊 寧．肝硬化食管靜脈曲張破裂出血危險因素的Meta 分析［J］．第二軍醫大學學報，2007，28（8）：888－893．

［13］梁擴寰，李紹白．肝臟病學［M］．第2版．北京：人民衛生出版社，2003．928．

［14］ Zhu S，Liu X，Huang F，et al．Calculation of escophageal variceal wall tension by ultrasonic microprobe and noninvasive pressure measurements［J］．Rom J Gastroenterol，2002，11（1）：9－11．

［15］ Merkel C，Zoli M，Siringo S，et al．Prognostic indicators of risk for first variceal bleeding in cirrhosis：a multicenter study in 711 patients to validate and improve the North Italian Endoscopic Club（NIEC）index［J］．Am J Gastroenterol，2000，95（24）：2915－2920．

［16］ Zaman A，Becker T，Lapidus J，et al．Risk factors for the presence of varices in cirrhotic patients without a history of variceal hemorrhage［J］．Arch Itern Med，2001，161（24）：2564－2570．

［17］楊德華．肝功能臨床分級與肝硬化合并上消化道出血的關系［J］．中西醫結合肝病雜志，1999，9（1）：39－40．

［18］張雪松，張曉燕．肝硬化患者凝血酶原時間和血小板參數檢測分析［J］．檢驗醫學與臨床，2011，8（20）：2518－2519．

［19］ SchiffL Schiff E．Disease of the liver［M］．Philadelphia：JBL ippincott，1993．28．

［20］楊小紅．血清白蛋白梯度與食管靜脈曲張破裂出血的關系［J］．北京醫學，2008，30（4）：399－401．

［21］楊效瑩，趙紅燕，尹基穎．SAAG在門脈高壓性食管靜脈曲張破裂出血預測中的價值［J］．中華臨床醫學研究雜志，2008，14（9）：1090．

［22］韓 琳，許秋泳．血清－白蛋白梯度與食管靜脈曲張破裂出血的關系［J］．中國實用醫藥，2010，5（26）：48－50．

［23］李秀芹，黃修振．肝硬化患者血常規的改變及臨床意義［J］．中國傷殘醫學，2011，19（5）：65．

［24］ Zaman A，Hapke R，Flora K，et al．Factors predicting the presence of esophageal or gastic varices in patients with advanced liver disease［J］．Am J Gastroenteol，1999，94（28）：3292－3296．

［25］ Sen S，Griffiths WJ．Non－invasive prediction of oesophageal varices in cirrhosis［J］．World J Gastroenterol，2008，14（15）：2454－2455．

［26］王 軍，馬含夕．D血小板計數／門靜脈寬度比在預測肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血中的價值［J］．實用臨床醫藥雜志，2011，15（21）：62－63．

［27］王俐瓊，張 偉．APRI與肝硬化食管靜脈曲張相關性研究［J］．Chinese Hepatology，2010，15（5）：323－325．

［28］肖紹樹．食管靜脈曲張破裂出血危險的預測［J］．新醫學，1966，24（4）：222－223．

［29］ Wong F，Bernardi M，Balk R，et al．International Ascites Clu．Sepsis in cirrhosis： report on the 7th meeting of the International Ascites Club．Gut，2005，54（7）：718－725．

［30］龔興立．肝硬化腹水患者食管靜脈曲張破裂出血的關系分析［J］．現代醫藥衛生，2010，26（10）：1530－1531．

［31］李富軍．大量慢速放腹水對肝硬化患者腎臟血流量的影響［J］．中國實用內科雜志，2007，27（8）：605－606．

［32］ Pozzi M，Grassi G，Pecci V，et al．Early effects of total paracentesis and album in infusion on muscle sympathetic nerve activity in cirrhotic patients with tense ascites［J］．J Hepatol，1999，30（1）：95－100．

［33］ Gentile S，Angelico M，Bologna E，et al．Clinical，biochemical，and hormonal changes after a single，large－volume paracentesis in cirrhosis with ascites［J］．Am J Gastroenterol，1989，84（3）：179－284．

［34］畢景春．605例上消化道出血發病與季節時間關系的初步探討［J］．遼寧醫學雜志，1999，13（6）：333．

［35］尤黎明．內科護理學［M］．北京：人民衛生出版社，2006．207－238．

［36］沈秀紅，吳麗香．門脈高壓患者上消化道出血的季節分布與防護［J］．宜春學院學報，2010，32（8）：64．

［37］張翠藝，孫保國．肝硬化上消化道出血與季節變化的時間序列分析［J］．河北中醫，2011，33（5）：662－670．

［38］段文斌，閆永平．肝硬化并發上消化道出血的危險因素分析［J］．中國急救醫學，2005，25（5）：320－321．