腦靶向納米載體材料研究進展

王彬輝，章文紅*，張曉芬，賀露佳，吳 敏

0 引言

血腦屏障的存在可避免毒素、病毒等有害物質的侵害，對大腦形成保護，但亦限制藥物入腦，影響治療。納米粒(Nanoparticle，NP)具有小粒子特征，易穿透血腦屏障，實現腦靶向。制備納米粒的關鍵是載體材料，理想的載體材料應具有靶向、緩控釋、毒副反應少等特點。載體材料種類、制備方法、納米粒粒徑、表面修飾等是影響其腦靶向性的重要因素。本文就PLA、PLGA、PCL、PBCA、PAMAM、CS等作為載體材料制備的納米粒入腦情況進行綜述，并重點探討納米粒粒徑大小、表面修飾等對入腦的影響。

1 聚乳酸

聚乳酸(Polylactic acid，PLA)的制備方法主要有復乳化-溶劑揮發法、乳化-溶劑揮發法、沉積法、溶劑擴散-揮發法、復乳法等。

包強等[1]采用復乳化-溶劑揮發法制備了4組NT-I-PLA-NP，平均粒徑分別為70.4、127.8、266.8、322.5 nm，Zeta電位分別為-9.94、-14.91、-12.87、-21.36 mV。以大鼠尾靜脈注射NT-I-PLA-NP為對照，大鼠鼻腔給NT-I-PLA-NP為實驗，考察粒徑對NP入腦的影響。結果顯示，70.4、127.8、266.8、322.5 nm NT-I-PLA-NP的Cmax分別為24.89、21.64、18.25、16.37、14.95 μg/L，表明粒徑對NP入腦有較明顯影響，粒徑<100 nm時，可明顯增加NT-I腦內濃度。

Xia等[2]采用乳化-溶劑揮發法制備PEG-PLA-NP，平均粒徑：90 nm，Zeta電位：-20.5 mV，經CPPS修飾的PEG-PLA-NP平均粒徑：100 nm，Zeta電位：-4.42 mV。大鼠藥動學及小鼠組織分布顯示CPPS修飾的PEG-PLA-NP可顯著蓄積于腦靶部位。

王華芳等[3]采用沉積法制備空白PLA-NP，平均粒徑：162.1 nm，Zeta電位：-29.52 mV，經熒光標記后的空白PLA-NP Zeta電位：-13.4 mV，經P-80修飾后的熒光標記空白PLA-NP Zeta電位：-10.17 mV，Zeta電位分別較空白PLA-NP正移54.6%和65.5%。小鼠尾靜脈分別注射熒光標記空白PLA-NP、P-80修飾的熒光標記空白PLA-NP，考察P-80修飾對NP入腦的影響。結果顯示，P-80修飾的熒光標記空白PLA-NP注射45 min后，腦組織熒光強度達到峰值(221.5)，4 h后熒光強度仍可達最大值的65%；而未經P-80修飾的熒光標記空白PLA-NP尾靜脈注射10 min后，腦組織熒光強度就達到峰值(92.6)，4 h后熒光強度僅為最大值的34.8%。通過熒光強度可知，P-80修飾的熒光標記空白PLA-NP入腦量是未經P-80修飾的熒光標記空白PLA-NP的2.4倍。表明經P-80修飾后，PLA-NP既有緩釋作用，又可以增加入腦量。

邊俊杰等[4]采用溶劑擴散-揮發法制備CS、P-80、冰片薄荷低共熔物等多重修飾的茴拉西坦-PLA-NP，平均粒徑：141.5 nm，Zeta電位：20.4 mV。體外釋藥實驗顯示，經多重修飾的茴拉西坦-PLA-NP在pH 7.4、pH 4.0的PBS中2 h釋藥量達70%，24 h釋藥量約為88%，表明經多重修飾的茴拉西坦-PLA-NP有緩釋作用。

Zhang等[5]采用復乳法制備了CS修飾的NT-PLA-NP，平均粒徑：140.5 nm，Zeta電位：33.71 mV。大鼠鼻腔給藥后，測定PAG部位NT濃度，結果顯示，鼻腔給藥150 min后，PAG部位藥物濃度即達峰值，CS修飾的NT-PLA-NP的Cmax及AUC0～8 h均高于NT-PLA-NP，絕對生物利用度為NT-PLA-NP的151%，表明經過CS修飾的NT-PLA-NP經鼻黏膜給藥后大鼠腦內藥物濃度明顯提高。

2 乳酸-羥基乙酸共聚物

乳酸-羥基乙酸共聚物(Poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)的制備方法主要有復乳化-溶劑揮發法、雙乳化溶劑揮發法。

李范珠等[6]采用復乳化-溶劑揮發法制備NT-PLGA-NP，平均粒徑：320.2 nm，Zeta電位：-13.4 mV。體外釋藥實驗顯示：經P-80和冰片修飾的NT-PLGA-NP 24 h釋藥量達92.06%，而未修飾的NT-PLGA-NP 24 h釋藥量<60%。大鼠鼻粘膜給藥后發現，用P-80和冰片修飾的NT-PLGA-NP在大鼠體內半衰期為34.82 h，而未修飾的NT-PLGA-NP在大鼠體內半衰期為44.14 h。結果顯示，經P-80和冰片修飾的較未修飾NT-PLGA-NP半衰期及釋藥時間均明顯縮短。表明P-80和冰片修飾NT-PLGA-NP后可促進藥物釋放。

Chen等[7]采用復乳化-溶劑揮發法制備siRNA-PLGA-NP，平均粒徑：96.59 nm，Zeta電位：-9.11 mV，經EGFP-EGF1修飾的siRNA-PLGA-NP平均粒徑：106.08 nm，Zeta電位：-11.15 mV。大鼠腦微血管內皮細胞(BMECs)實驗顯示，與siRNA-PLGA-NP相比，EGFP-EGF1-siRNA-PLGA-NP能更好地被BMECs吸收，BMECs表達組織因子mRNA水平明顯降低，且與lipofectamine 2000轉染相比，EGFP-EGF1-siRNA-PLGA-NP細胞毒性更低，表明EGFP-EGF1修飾的PLGA-NP能有效遞送siRNA至BMECs。

Yan等[8]采用雙乳化溶劑揮發法制備了胰島素-PLGA-NP，平均粒徑：189 nm，Zeta電位：-10.4 mV，經TAT修飾的胰島素-PLGA-NP平均粒徑稍微表達，Zeta電位：+11.3 mV。體外釋藥實驗顯示，Tat-胰島素-PLGA-NP 24 h釋藥量為23%。體外Caco-2細胞吸收實驗顯示，Tat-胰島素-PLGA-NP細胞攝取為胰島素-PLGA-NP的4.5倍。大鼠鼻腔給藥后顯示，Tat-胰島素-PLGA-NP在大腦和嗅球的含量分別為3.36%、2.64%，而胰島素-PLGA-NP在大腦和嗅球的含量只有0.95%和0.405%，結果表明，經細胞穿膜肽修飾的PLGA-NP具有潛在提高大分子物質入腦的能力。

張海燕等[9]采用復乳化-溶劑揮發法制備梔子苷-PLGA-NP，平均粒徑：150.2 nm，Zeta電位：-12.0 mV，經CS修飾的梔子苷-CS-PLGA-NP平均粒徑：204.3 nm，Zeta電位：5.1 mV。體外釋藥實驗顯示，梔子苷-CS-PLGA-NP 5 d釋藥量達70%，梔子苷-PLGA-NP 5 d釋藥量為58%，而梔子苷溶液2 h釋藥量接近100%。大鼠鼻腔給藥后發現，梔子苷-CS-PLGA-NP給藥120 min后,腦血藥濃度達峰值(約30 μg/L)；梔子苷-PLGA-NP給藥60 min后,腦血藥濃度達峰值(約39 μg/L)；而梔子苷溶液給藥30 min后，腦血藥濃度即達峰值(約95 μg/L)。梔子苷-CS-PLGA-NP、梔子苷-PLGA-NP、梔子苷溶液血漿中的AUC分別為8 962、9 377、17 144 mg·min/L，大腦中的AUC分別為29 518、20 786、14 265 mg·min/L。表明經CS修飾的梔子苷-CS-PLGA-NP具有緩釋性，能顯著提高梔子苷在大腦內的濃度。

譚遠貞等[10]制備了P-80-H102肽-PLGA-NP。小鼠尾靜脈注射給藥后發現，H102肽-PLGA-NP、P-80-H102肽-PLGA-NP在腦內的AUC分別為3.743、5.315 mg·min/L。分別用濃度1%、2%、4%、8%和16%的P-80來修飾H102肽-PLGA-NP，用以培養腦毛細血管內皮細胞，測定細胞存活率，考察不同濃度P-80修飾的H102肽-PLGA-NP對腦毛細血管內皮細胞的毒性。結果顯示，孵育2 h后，8%及以上濃度P-80修飾的H102肽-PLGA-NP培養的腦毛細血管內皮細胞基本不存活，而4%及以下濃度P-80修飾的H102肽-PLGA-NP培養的腦毛細血管內皮細胞仍有80%存活；孵育24 h后，4%濃度P-80修飾的H102肽-PLGA-NP顯示較大毒性，腦毛細血管內皮細胞存活率下降到23%，而2%濃度P-80修飾H102肽-PLGA-NP對細胞毒性仍很小，腦毛細血管內皮細胞存活率仍超過90%。表明P-80修飾后可增加H102肽-PLGA-NP的入腦量，且2%濃度以下的P-80修飾的H102肽-PLGA-NP安全性較好。

曾敏等[11]采用復合乳液法制備了OX26-EM-HBPG-PLGA-NP，平均粒徑：170 nm，Zeta電位：-27 mV。用大鼠大腦分離培養腦微血管內皮細胞建立血腦屏障體外模型，分別加入濃度為0、30、100、300、600、900、2 700 μg/mL的HBPG-PLGA-NP、EM-HBPG-PLGA-NP、OX26-EM-HBPG-PLGA-NP，考察OX26-EM-HBPG-PLGA-NP細胞毒性及血液相容性。結果顯示，較低濃度和合適劑量的OX26-EM-HBPG-PLGA-NP對腦微血管內皮細胞細胞毒性較低，溶血率低，對大鼠血常規凝血系統沒有影響，具有良好的生物安全性。

3 聚己內酯

聚己內酯(Polycaprolactone，PCL)的制備方法主要為溶劑揮發法、乳化-溶劑揮發法。

徐磊等[12]采用溶劑揮發法制備P-80修飾的多西紫杉醇-PCL-NP，平均粒徑：204.95 nm，Zeta電位：-20.14 mV，而未經P-80修飾的多西紫杉醇-PCL-NP平均粒徑：258.48 nm，Zeta電位：-13.55 mV。體外釋藥實驗顯示，P-80修飾的多西紫杉醇-PCL-NP 5 d和28 d的釋藥量分別為25.76%和34.90%，而未經P-80修飾的多西紫杉醇-PCL-NP 5 d和28 d的釋藥量僅為18.25%和24.73%，表明P-80修飾多西紫杉醇-PCL-NP后可促進藥物釋放。

Liu等[13]采用乳化-溶劑揮發法制備NAP-PCL-NP，平均粒徑：76.2 nm，Zeta電位：-24.24 mV，經轉鐵蛋白(Lf)修飾的NAP-PCL-NP平均粒徑：88.4 nm，Zeta電位：-23.56 mV。大鼠鼻腔給藥后顯示，Lf-NAP-PCL-NP和NAP-PCL-NP組血藥濃度相似，均在給藥后1 h達峰，但Lf-NAP-PCL-NP組在大腦(移除海馬)、小腦、嗅束、嗅球和海馬的AUC0～8 h分別是NAP-PCL-NP組的1.36、1.53、1.70、1.57和1.23倍。較低劑量(0.05 μg)Lf-NAP-PCL-NP即可改善Aβ1-40和鵝蕈膏酸誘導的阿爾茨海默病小鼠模型的學習記憶能力及海馬神經元損傷，達到保護神經的目的。

4 α-聚氰基丙烯酸丁酯

α-聚氰基丙烯正丁酯(Polybutylcyanoacrylate，PBCA)的制備方法主要有孵化法、乳化聚合法、界面聚合法。

Shahmabadi等[14]采用乳化聚合法制備P-80-順鉑-PBCA-NP，平均粒徑：489 nm，Zeta電位：-20 mV。體外釋藥實驗顯示，P-80-順鉑-PBCA-NP 51 h的釋藥量為3.18%，且冷凍干燥2個月后納米粒仍保持穩定。分別設立P-80-順鉑-PBCA-NP、順鉑水溶液及未處理組，考察P-80-順鉑-PBCA-NP對腦膠質瘤大鼠存活時間的影響。結果顯示，P-80-順鉑-PBCA-NP組腦膠質瘤大鼠平均存活時間19.6 d，順鉑水溶液組腦膠質瘤大鼠平均存活時間17.5 d，未處理組腦膠質瘤大鼠平均存活時間16 d。表明P-80-順鉑-PBCA-NP可延長腦膠質瘤腫瘤大鼠的平均存活時間。

Lin等[15]制備了辣根過氧化物酶HRP或綠色熒光蛋白EGFP-PBCA-NP(HRP分子量：44 kDa；EGFP分子量：29 kDa)，平均粒徑：148.6 nm，經P-80修飾的辣根過氧化物酶HRP或綠色熒光蛋白EGFP-PBCA-NP平均粒徑分別增加了15.5%和 25.7%。正常大鼠及腦損傷大鼠靜脈注射給藥后發現，正常大鼠給藥45 min后，幾乎未檢測到P-80修飾的辣根過氧化物酶HRP或綠色熒光蛋白EGFP-PBCA-NP，給藥48 h后，檢測到少量P-80修飾的辣根過氧化物酶HRP或綠色熒光蛋白EGFP-PBCA-NP；而腦損傷大鼠給藥4 h后，P-80修飾的辣根過氧化物酶HRP或綠色熒光蛋白EGFP-PBCA-NP廣泛分布于腦部受傷部位，表明經P-80修飾的NP能有效地將大分子藥物遞送入受傷腦部。

黃樂松等[16]采用乳化聚合法制備了吉西他濱-PBCA-NP，平均粒徑：112 nm。以吉西他濱-PBCA-NP、生理鹽水為對照，考察P-80-吉西他濱-PBCA-NP對小鼠存活時間的影響，結果顯示，P-80修飾的吉西他濱-PBCA-NP組、吉西他濱-PBCA-NP組、生理鹽水組的小鼠平均存活時間分別為25.5、23.7、21.5 d。表明P-80修飾的吉西他濱-PBCA-NP可適當延長腫瘤患者的平均存活時間。

趙燕敏等[17]采用乳化聚合法制備了P-80-NT-PBCA-NP，平均粒徑：78.3 nm，Zeta電位：-15.37 mV。采用大鼠大腦分離培養腦微血管內皮細胞，建立血腦屏障體外模型，以NT組、空白PBCA-NP組和未修飾NT-PBCA-NP組作為對照，考察P-80-NT-PBCA-NP對腦微血管內皮細胞的細胞毒性，結果顯示，當NT質量濃度≤200 ng/mL時，NT組、空白PBCA-NP組、未修飾NT-PBCA-NP組和P-80-NT-PBCA-NP組均無細胞毒性；當NT質量濃度>200 ng/mL時，空白PBCA-NP組、未修飾NT-PBCA-NP組和P-80-NT-PBCA-NP組的細胞毒性較NT組明顯増大，且P-80-NT-PBCA-NP組的細胞毒性較空白PBCA-NP組、未修飾NT-PBCA-NP組稍大，但差異無統計學意義。當NT質量濃度為150 ng/mL時，未修飾NT-PBCA-NP組、P-80-NT-PBCA-NP組的轉運量均大于NT組，且P-80-NT-PBCA-NP組的轉運量與未修飾NT-PBCA-NP組差異有統計學意義。表明P-80修飾的NT-PBCA-NP能跨血腦屏障轉運，但當P-80-NT-PBCA-NP質量濃度>200 ng/mL時，對腦微血管內皮細胞產生細胞毒性。

劉建軍等[18]采用經均勻設計優化后的界面聚合法制備表阿霉素-PBCA-NP，大鼠經尾靜脈分別注射低劑量(26.81 mg/kg)、中劑量(61.59 mg/kg)、高劑量(141.49 mg/kg)表阿霉素-PBCA-NP，進行慢性毒性試驗，并檢查大鼠一般狀態、血液學、心肌酶學、肝腎功能及重要臟器病理學。結果發現，注射低劑量表阿霉素-PBCA-NP后，大鼠的毒性反應較生理鹽水組無明顯差異；注射中、高劑量表阿霉素-PBCA-NP后，大鼠表現出一定的毒性，如心臟、肝臟等出現了不同程度的腫大、充血，且隨劑量的增加，毒性反應更加明顯。表明表阿霉素-PBCA-NP在中、高劑量時有一定毒性，其生物安全性需進一步研究。

5 聚酰胺-胺

聚酰胺-胺(Poly amidoamine，PAMAM)是一種典型的樹枝狀高分子材料，當材料表面連接親水或疏水的聚合物嵌段時，可延長體內循環時間。

黃容琴[19]以PAMAM為基礎載體，通過親水性高分子聚乙二醇分別連接腦靶向頭基乳鐵蛋白(Lf)、轉鐵蛋白(Tf)與基因復合物，制備PAMAM-PEG-Lf/DNA-NP及PAMAM-PEG-Tf/DNA-NP。PAMAM-PEG-Lf/DNA-NP平均粒徑：211 nm，Zeta電位：25.17 mV，PAMAM-PEG-Tf/DNA-NP平均粒徑：198.6 nm，Zeta電位：13.02 mV。小鼠尾靜脈注射PAMAM-PEG-Lf/DNA-NP、PAMAM-PEG-Tf/DNA-NP，考察NP在腦內分布量及表達效率，結果顯示，PAMAM-PEG-Lf/DNA-NP在小鼠腦內的分布量是PAMAM-PEG-Tf/DNA-NP的2.05倍、表達效率是PAMAM-PEG-Tf/DNA-NP的2.3倍。表明PAMAM-PEG-Lf/DNA-NP具有較高的腦靶向性。

6 殼聚糖

殼聚糖(Chitosan，CS)的制備方法主要有接枝共聚法、離子交聯法、自組裝法。

Malmo 等[20]采用自組裝法制備了包載siRNA和阿霉素-CS-NP，體外細胞實驗顯示，siRNA和阿霉素-CS-NP能有效抑制大鼠腦毛細血管內皮細胞上高表達的P-gp，提高阿霉素的腦內遞藥。

劉占軍等[21]采用接枝共聚法制備紫杉醇-CS-NP，平均粒徑：320.8 nm，Zeta電位：29.34 mV。體外釋藥實驗顯示，紫杉醇-CS-NP 24 h釋藥量為48.3%，175 h釋藥量為75.9%。表明紫杉醇-CS-NP具有緩釋性。

王叢瑤等[22]采用離子交聯法制備鹽酸阿霉素-CS-NP，平均粒徑：98.8 nm。大鼠分別經鼻腔、尾靜脈給鹽酸阿霉素-CS-NP、鹽酸阿霉素溶膠，測定大鼠腦內藥動學參數。結果顯示，鼻腔給予鹽酸阿霉素-CS-NP后，Tmax：300 min，Cmax：93 mg/L，AUC：17 809.05 mg·h/L；給予鹽酸阿霉素溶膠后，Tmax：20 min，Cmax：90 mg/L，AUC：4 736.70 mg·h/L。而尾靜脈給予鹽酸阿霉素-CS-NP 后，Tmax：180 min，Cmax：19.11 mg/L，AUC：5 159.97 mg·h/L；給予鹽酸阿霉素溶膠后，Tmax：20 min，Cmax：10.70 mg/L，AUC：312.68 mg·h/L。表明鹽酸阿霉素-CS-NP鼻腔給藥可增加鹽酸阿霉素腦內濃度，有效實現腦內遞藥，且具緩釋作用，可延長腦內有效藥物濃度的持續時間。

Sadigh-Eteghad等[23]制備了左旋多巴-CS-NP，平均粒徑：250 nm，Zeta電位為正。體外神經元樣嗜鉻細胞瘤(PC12)細胞活力實驗顯示，左旋多巴-CS-NP組PC12細胞活力較左旋多巴明顯提高。

納米粒作為腦內藥物傳遞的載體具有應用價值，不僅能提高藥物腦內濃度，且能延長藥物在腦內滯留時間。PLA、PLGA、PCL、PBCA、PAMAM、CS等幾種載體材料均具有較好的腦靶向、可降解和生物相容性。PCL性能容易控制，但采用溶劑揮發法制備時，不易完全除去制備過程中使用的二氯甲烷，存在有機溶劑殘留問題；PLGA有較好的穩定性、長循環、可持續釋放性，已被FDA批準用于臨床；PBCA有良好的生物相容性，易于修飾，其在體內降解速度與烷鏈長度成反比，細胞毒性隨鏈加長而減小[24]；PAMAM是一類樹枝狀高分子載體材料，易于修飾，通過疏水作用將藥物儲存于樹枝狀高分子載體材料的內腔，隨著樹枝狀結構降解，持續釋放藥物。

盡管腦靶向納米粒具有一定克服血腦屏障阻礙作用，但大多研究仍停留在體外和動物實驗階段，且其毒副作用仍存在較大爭議[25-26]。納米粒的組織相容性、安全性、質量控制及制備工藝等方面還存在不少問題[27]，有待深入研究。

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