甲狀腺功能減退與心力衰竭的關系研究進展

趙春慧，魏立民，宋光耀

(河北省人民醫院，石家莊050051)

心力衰竭(HF)是一種嚴重的心臟疾患，同時也是多種心臟疾病的主要并發癥。美國心臟病學院定義HF為一種損傷心室充盈和(或)射血功能的復雜的臨床綜合征，是由于心肌收縮缺陷和(或)心室充盈伴收縮功能受損所引起的。近十幾年來，臨床上對HF的診治取得了很大的進步，但是這種功能紊亂的預后依然不容樂觀，其發病率和病死率仍居高不下［1］。心臟是甲狀腺激素作用的主要靶器官之一，甲狀腺激素狀態的任何改變都直接或間接的影響心臟功能。近年研究［2］報道，未經治療的甲狀腺功能減退(以下簡稱甲減)是HF的常見原因之一。此外，在心臟病患者或有潛在心臟病風險的患者中，亞臨床甲減的持續存在使HF發病的風險增加［3］。現將甲減與HF的關系研究進展情況綜述如下。

1 甲狀腺激素影響心血管系統的機制

甲狀腺激素除了在代謝和體溫調節方面發揮作用外，還通過作用于心血管系統來調節心臟功能。大量研究證明，甲狀腺激素和心血管系統之間存在關聯。有研究還認為，即使是亞臨床甲狀腺功能紊亂也能夠導致患者心臟結構和功能的改變，這也進一步證實了這種聯系。

三碘甲狀腺原氨酸(T3)是一種具有生物活性的甲狀腺激素，它主要由外周組織中的甲狀腺素(T4)轉化而來。甲狀腺激素在心臟中是以活性T3的形式存在，脫碘酶可以調節T3在心臟中的水平。T3在成年人機體中是必不可少的保護心臟形態和功能的物質，T3水平降低時，心臟功能易發生改變。甲狀腺激素通過基因組和非基因組效應影響心血管的功能，并通過影響每搏輸出量和心率來調節心臟輸出。甲狀腺激素的基因組核效應是由T3與特定的甲狀腺激素受體(TRs)結合而產生的。TRs是由α和β c-erbA原癌基因家族所編碼的，TRs通過在一些基因的啟動子區與甲狀腺激素反應元件結合成同二聚體或者異二聚體來發揮作用。在人類心臟中，有兩種TRs基因表達，兩種基因又都各產生2種受體亞型(TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2)［4］。在心臟中有充足的TRα轉錄物，TRα1與T3有著高度的親和力，因此成為了調節心臟生理功能重要的功能性受體。與之相反，TRα2因結合DNA上的TREs而非T3，被認為是一種負性調節物，TRα2可抑制 TRα1的轉錄。由甲狀腺激素作用在心肌細胞和外周血管上的非基因效應并不要求與核受體相結合，這些效應起效很快，并且涉及離子的跨細胞膜的轉運、葡萄糖和氨基酸的轉運、線粒體功能以及許多細胞內的信號途徑的傳導［5］。

T3還能夠調節心臟幾種基因的轉錄，其中包括肌質網鈣離子ATP酶(SERCA)、α肌球蛋白重鏈(αMHC)、受磷蛋白、β1腎上腺素能受體、蘋果酸酶、心鈉肽和腦鈉肽等。這些T3易感性心臟基因是心肌收縮力重要的決定因素，其中SERCA的表現受到受磷蛋白表達水平的影響，受磷蛋白的低表達和SERCA的高表達影響肌質網內腔鈣離子的攝入，并因此影響舒張期心肌松弛。甲狀腺激素能夠上調SERCA的表達，并通過促進受磷蛋白磷酸化下調它的表達，進而增強心肌舒張功能。甲狀腺激素還可影響其他離子通道的表達，如Na+/K+-激活ATP酶，Na+/Ca2+交換和一些電壓門控K+通道，從而協調心肌的電化學和力學效應［6］。

甲狀腺激素在成人心臟中通過非基因組和基因組機制共同發揮促血管生成的作用，并能刺激正常心臟及心肌梗死后心臟小動脈的生長。甲狀腺激素的血管生成作用始于細胞表面的整聯蛋白αvβ3受體，整聯蛋白αvβ3包含了一種甲狀腺激素細胞表面受體位點，這與細胞外信號調節激酶的活化及誘導血管生成有關。血管內皮細胞生長因子和成纖維生長因子也參與到了甲狀腺激素誘導血管生成的過程中，此外TRβ也參與其中［7］。甲狀腺激素還能夠調節血管平滑肌細胞血管緊張素受體的表達，并對包括βMHC、TRα1和腺苷酰環化酶Ⅴ和Ⅵ在內的心臟基因進行負向調節。

2 甲減與HF的關系

研究顯示，圍產期甲狀腺激素的增加使胎兒心臟完成了向成人心臟的過度，在成年人中，甲狀腺激素水平對于維持正常的心血管功能也是必要的。有報道［8］認為，隨著患者甲減程度逐漸加重，其患心血管疾病的風險也逐漸增加。

因心率和每搏輸出量降低而致低心臟輸出量是甲減的特征，無論是靜止狀態還是活動狀態，心臟收縮和舒張功能的降低都會對生活質量產生影響。已有報道［4］，在顯著甲減和亞臨床甲減患者中，心臟結構和功能發生了重要的改變，其程度取決于甲狀腺激素缺乏的程度及持續時間。Tang等［9］發現，慢性甲減導致成年大鼠冠狀小動脈丟失及血流量受損，并誘導心肌形態不良改變和HF發展。盡管甲減患者心臟的氧耗量是降低的，但其心臟的正常功能仍然會受損。在臨床中，與甲狀腺功能亢進表現相反，室性心律失常、QT間期延長與房性心律失常等這些心血管疾病在甲減患者中更加常見。甲減患者如合并動脈高壓以及血脂異常等危險因素，則可以明顯加快患者冠狀動脈疾病的進程，使與甲減相關的冠心病和HF風險呈明顯增高的趨勢。有報道，在促甲狀腺激素(TSH)＞10 mU/L的年輕亞臨床甲減患者中，冠心病事件的風險和病死率增加。重要的是，一旦甲狀腺功能正常化這些異常改變大都是可以逆轉的。

甲狀腺激素缺乏可能會使HF事件的風險增加［3］。實驗性研究證實，甲減導致心臟萎縮的原因是由于αMHC表達降低和βMHC表達增加。在早期研究中，受甲減影響的患者被診斷為黏液性水腫和充血性HF。在使用甲狀腺制劑進行治療的過程中，黏液性水腫及HF的臨床癥狀得到改善。最近學者報道［10，11］，甲減伴可逆性擴張型心肌病患者，在甲狀腺激素水平逐漸恢復到正常的過程中，αMHC基因表達增加，βMHC有向αMHC轉變的趨勢，這種變化導致了心肌功能和可逆的心肌病的改善。

在HF、心臟外科手術及心肌梗死的患者中，甲狀腺激素的代謝有所改變，主要表現為T4向T3轉化受損。患者經常表現為以T3水平單獨降低，而TSH與T4維持在正常血清水平的低T3綜合征。低T3綜合征與心臟功能紊亂相關，在伴有更多嚴重疾病的心衰患者中，低T3綜合征是全因病死率和心血管病死率的一個強烈的預測因素［12］。研究表明，臨床中心臟功能減退在基因表達方面的改變與在實驗室通過甲減誘導出的心臟功能減退的結果類似，表明甲狀腺激素紊亂可能在HF的進展中起到了重要的作用。

3 亞臨床甲減與HF的關系

近年來，亞臨床甲狀腺疾病已經成為了眾多研究中的關注點。越來越多的研究表明，亞臨床甲減可能會導致 HF。研究［13］表明，在4 a的監測中，TSH≥7 mU/L的患者(年齡70～79歲)與甲狀腺功能正常者相比，患HF的風險更高。在多元分析中，與TSH正常者相比，TSH水平在7.0～9.9 mU/L者危害比為2.58，TSH水平≥10.0 mU/L者危害比為3.26。在患有HF的127例甲減患者中，50例有反復發作的HF的臨床癥狀。

心血管健康研究進行了一項為期6 a的隨訪，包括3 065例年齡超過65歲的患者。在隨訪過程中，對他們進行了常規超聲心動圖的檢查，以此來鑒別HF的風險［14］。研究發現，TSH水平在10 mU/L的個體有著更高的E峰值流速(對年齡、HR、性別和收縮壓已進行了調整)，這與HF的發生相關聯。在隨訪的過程中，與甲狀腺功能正常的參與者相比較，TSH≥10 mU/L者患HF的風險更高，并伴有較低的射血分數。TSH水平在4.5～9.9 mU/L的老齡患者充血性HF的風險沒有增加。這些結果表明，在老年人中，亞臨床甲減伴TSH＞10 mU/L是HF的重要的危險因素［15］。這個結論在另一項對2 068例亞臨床甲減患者進行的6項隊列研究匯總的薈萃分析中也得到了證實。

4 甲減患者HF的治療

美國心臟病學院HF指南推薦，對于新診斷HF的所有病例都應該進行血清TSH水平的篩選。也有學者認為，應該對心功能紊亂尤其是HF患者的甲狀腺功能進行評價，以判定甲減和低T3綜合征是否導致心臟疾病。但是亞臨床甲狀腺疾病的群體篩選是否對心血管疾病有利仍然是爭論的焦點。不同的專業學會對這一問題持有不同的觀點，一些學會只強調在高風險個體中使用。

在臨床中，L-T4的替代治療能夠減少心肌細胞凋亡，并且能夠改善心血管功能及心室重塑，輕癥及亞臨床甲減患者的心血管功能得到了改善，同時，由心肌舒張變慢和心室充盈受損而導致的舒張期功能障礙也得到了逆轉。此外，血管功能(全身血管阻力、動脈硬化及內皮細胞功能)和冠狀動脈血流儲備能夠在甲狀腺功能恢復正常后得到顯著的改善［16］。在心血管健康研究隨訪期間，經過T4治療者與未經治療者比較，其患HF的風險顯著降低;經過T4治療者在T4撤藥期間與用藥期間相比較，TSH＞10 mU/L者患HF風險增加。這項觀察指出L-T4替代治療可能會降低HF的風險。在亞臨床甲減中，替代治療改善了內皮細胞功能，降低了冠狀動脈疾病的風險，使頸動脈內膜厚度減小，預防了HF事件的發生［14］。因此，亞臨床及TSH＞10 mU/L者應該考慮應用L-T4替代治療來預防HF的發生［8］。然而，近期Razvi［17］等進行的一項對約5 000例亞臨床甲減患者為期7.6 a的隨訪中發現，雖然L-T4替代治療可以降低心血管事件的發病率，但是僅限于年齡＜70歲者，此外，約20%甲減患者在替代治療期間可能會治療過度。在L-T4治療期間隨著血清TSH水平被抑制，老年人房顫發生的風險也會增加。由于在治療中可能會出現亞臨床甲亢的不良反應，因此血清TSH的水平應該根據年齡制定不同標準;在對老年人進行的L-T4的替代治療過程中，TSH應該控制在相對較高的水平。我們需要更多的研究來評價甲減及亞臨床甲減患者其L-T4在降低HF風險性方面的作用及其負面作用。一些研究表明，T3的替代治療可能會改善HF伴低T3綜合征患者的心血管的重塑及功能［2］。但這些都需要更大規模以及進一步的研究來評估甲狀腺激素及其類似物在防治HF方面潛在的治療作用。

綜上所述，甲狀腺在維持心血管穩態方面起到了基礎的作用，甲減能夠導致心血管功能及結構的改變，并使患者患HF的風險增加。而近年來對甲減可能導致HF機制的研究，進一步肯定了甲狀腺激素和心血管功能之間的聯系。多項研究表明，對甲減及亞臨床甲減患者進行適當的治療能夠延緩HF的進程，這也補充說明了在心功能異常的患者中甲狀腺功能紊亂早期發現和有效治療的重要性。但是目前對甲減影響HF機制的研究仍然很不完善，需要內分泌和心內科醫生緊密合作，進行更進一步的研究，為改善甲狀腺功能減低伴嚴重心臟受累患者預后提供理論依據。

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