慢性阻塞性肺疾病的免疫治療研究進展

楊華

(解放軍第89醫院，山東濰坊261021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一組氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展，是可以預防和治療的疾病。COPD的發病機制復雜，除吸煙、感染、大氣污染等因素外，免疫調節失衡、自身免疫反應等都可導致COPD的進展［1］。目前，治療COPD的常用藥物有支氣管舒張劑、糖皮質激素、磷酸二酯酶抑制劑、祛痰藥、抗氧化劑等，主要治療目的是預防和控制COPD的癥狀，減少急性加重的頻率和嚴重程度，提高患者運動耐力和生活質量。近年研究發現，COPD急性加重期(AECOPD)或穩定期給予免疫調節治療，可延緩肺功能損害、減少發病次數、降低病情程度、改善或增強勞動耐量。本文就各種調節免疫藥物對COPD的治療效果作一綜述。

1 烏體林斯

烏體林斯的主要成分是滅活的草分枝桿菌，是一種非病原性細菌，具有非特異性抗感染作用。烏體林斯主要通過影響免疫應答反應而調節機體免疫功能，如促進淋巴細胞轉化、增殖，刺激淋巴細胞釋放多種淋巴因子，還能促進IL-2、IL-4、TNF-α等各種細胞因子的產生，促進B淋巴細胞活化，增強機體的體液免疫功能。李曉珍等［2］研究發現，經烏體林斯治療后，COPD患者外周血T淋巴細胞亞群明顯升高，CD8+明顯降低，肺功能FEV1、FVC明顯改善。說明烏體林斯可以通過調節T淋巴細胞亞群來提高免疫功能，增強患者抵御病原體侵襲能力，改善預后。

2 細菌溶解產物

細菌溶解產物是由流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、臭鼻克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、卡他奈瑟菌8種呼吸道常見致病菌，經過培養、滅活、提純制成的免疫刺激藥物。細菌溶解產物能刺激黏膜源性淋巴組織，激活機體免疫系統，增強免疫細胞活性，降低AECOPD發作頻率和嚴重程度，減少機體對抗生素的需求，達到抗感染保護作用，可作為預防AECOPD的一種有效方法［3，4］。

3 卡介菌多糖核酸

卡介菌多糖核酸是從卡介苗中提取的菌體脂多糖，是一種較強的免疫增強劑，含有多種免疫活性物質，可改善人體T淋巴細胞功能，激活單核巨噬細胞功能，增強巨噬細胞的吞噬和消化能力，增強NK細胞功能，穩定肥大細胞膜，封閉IgE功能，減少肥大細胞顆粒釋放活性物質。應用卡介菌多糖核酸治療1個月，COPD患者的CD+4、CD+4/CD+8、B淋巴細胞顯著升高，CD+8水平下降，說明卡介菌多糖核酸能增強細胞免疫功能，調節體液免疫水平［5］。

4 匹多莫德

匹多莫德是一種新型的肽類抗感染免疫調節劑，其結構類似于二肽，具有廣泛生物活性，對免疫系統具有特殊的調節活性。匹多莫德能激活NK細胞、單核細胞吞噬活性，增強中性粒細胞趨化功能，調節非特異性免疫功能;還可促進淋巴細胞增殖，恢復CD+4/CD+8，促進IL-2和γ-干擾素的產生，調節特異性免疫功能。匹多莫德用于COPD能促進感染好轉，減少發作次數，縮短恢復時間［6］。

5 烏司他丁

烏司他丁是一種高效廣譜蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、透明質酸酶和纖維蛋白酶的活性［7］，穩定細胞膜、溶酶體酶膜，抑制炎癥介質TNF-α、IL-6、IL-8、內皮素的釋放，清除氧自由基，抑制氣道炎癥反應，阻止肺損傷發展。研究證實，應用烏司他丁可使AECOPD患者TNF-α、IL-6、IL-8、CRP水平顯著下降，肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC%顯著改善［8］。烏司他丁還能夠拮抗氧自由基，直接結合細菌毒素，減輕全身炎癥反應對組織器官造成的損傷，保護器官功能，減少多器官功能障礙綜合征的發生［9］。

6 甘露聚糖肽

甘露聚糖肽是從健康人咽喉部分離的α溶血性鏈球菌經深層培養提取、精制所獲得的具有多種生理活性的α甘露聚糖肽鏈物質，是一種免疫調節劑，具有增強巨噬細胞吞噬、增強體液免疫和應激功能、提高白細胞數量等功效。李繼紅等［10］研究發現，甘露聚糖肽對淋巴細胞免疫功能的調節具有雙向性，與劑量有關。在較低劑量(1.10 mg/L)時，能明顯促進淋巴細胞DNA及RNA的合成、提高淋巴細胞免疫功能的作用;當甘露聚糖肽濃度升至50 mg/L或以上時，其對淋巴細胞免疫功能的促進作用喪失，表現出很強的劑量依賴性。

7 胸腺肽α

胸腺肽α是由28個氨基酸組成的多肽激素，是胸腺內的主要活性成分，能作用于T淋巴細胞的分化發育及成熟過程，增加T細胞前體的數量，使IL-2的生成及其高親和力受體的表達增加。使Th細胞傳遞抗原信息給B1淋巴細胞，誘導B淋巴細胞分化和產生抗體，以及協助Tc細胞和巨噬細胞發揮免疫功能的能力，是一種較強的免疫增強劑。COPD患者應用胸腺肽α可從多方面減輕全身炎癥反應對組織器官造成的損傷［9］。

8 ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)

COPD患者常因嚴重應激、攝入不足、神經精神活動消耗增多等伴發營養不良，因而通過營養增強免疫被運用到危重病學領域。ω-3 PUFA除了參與人體細胞膜構成及細胞間黏附機制，對細胞免疫及體液免疫亦有重要作用。羅亮等［11］研究發現，有創機械通氣患者應用ω-3 PUFA，其T淋巴細胞亞群明顯升高，CD8+明顯降低，表明ω-3 PUFA可下調免疫反應，改善細胞免疫狀態。

9 氨溴索

氨溴索除可溶解痰液，還具有抗氧化、抑制炎性遞質、松弛氣道平滑肌、促進肺泡表面活性物質合成等作用［12］。AECOPD患者小氣道阻塞，彌散功能障礙，通氣/血流比值改變，缺氧、呼吸道感染、內皮細胞大量激活，產生和釋放入血循環的血清可溶性細胞間黏附因子-1(sICAM-1)和可溶性E-選擇素(sESLT)水平顯著升高，更多的炎性細胞黏附到血管內皮細胞上，氣道炎性細胞浸潤，氣道結構細胞增殖，促進氣道炎癥反應及氣道重塑。氨溴索能顯著降低COPD患者sICAM-1和sE-SLT水平［13］。COPD患者細胞免疫和體液免疫功能均降低，導致呼吸道反復感染。氨溴索可升高外周血免疫球蛋白 IgG、 IgA、血清補體C4水平以及PaO2、SaO2、氧合指數，抑制炎癥反應，調節免疫功能，提高肺的氧合能力［14］。

10 香菇多糖

香菇多糖是從天然香菇子實體中提取的一種多糖，能顯著提高腫瘤患者CD+3、CD+4、CD+4/CD+8、NK細胞、LAK細胞，CD+8明顯降低;能活化T淋巴細胞(包括Th和Tc細胞)、NK細胞和K細胞;通過激活補體系統的經典和替代途徑，增強白細胞、巨噬細胞等的抗病原體反應，促使機體免疫功能維持平衡狀態。王海燕等［15］采用香菇多糖片治療穩定期COPD患者6個月，發現患者外周血CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+升高，CD8+下降，急性加重的次數減少，加重時間縮短，肺功能顯著改善，提示香菇多糖能增強穩定期COPD患者的細胞免疫功能。

11 中醫藥

11.1 穴位貼敷 腧穴為臟腑氣血匯聚之處，對藥物的理化作用有相當的敏感性，能使藥物較長時間地停留在腧穴或釋放到全身而產生整體調節作用。腧穴貼敷療法能改善COPD患者細胞免疫及體液免疫指標，CD4+、CD4+/CD8+、IgE升高，IL-4、TNF-α、IgM、IgA、IgG水平降低［16］。提示穴位貼敷可能通過抑制細胞因子、減輕炎癥反應治療COPD。

11.2 百令膠囊 百令膠囊是由蝠蛾多毛孢真菌經微生物深層液體培養法精制而成的發酵蟲草菌絲體制劑，具有抗炎、抑菌及抑制病毒致病活性的作用，能明顯提高機體單核—巨噬細胞系統的吞噬作用，增加單核細胞、巨噬細胞表面FC受體數目，從而增加其對抗原信息的識別、處理、傳遞能力和通過FC受體實現對靶細胞抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用。沈瑜等［17］研究發現，COPD患者口服百令膠囊3個月后，其肺功能及T淋巴細胞水平均有顯著性變化，對穩定期和急性加重期COPD患者均有免疫調節作用。

11.3 黃芪 黃芪的主要成分為黃芪多糖和黃芪皂苷，具有益氣補虛、扶正固本之功效，能增強網狀內皮系統吞噬功能，調節T淋巴細胞功能，提高淋巴細胞轉化率，提高呼吸道黏膜sIgA含量，調節體液免疫水平，減輕支氣管黏膜的炎性水腫。研究表明，老年COPD患者應用黃芪多糖后外周血T淋巴細胞亞群IgA、CD+3、CD+4、CD+4/CD+8均有上升［18］，能明顯改善AECOPD患者細胞免疫功能和肺功能。

11.4 參麥 參麥的有效成分有人參多糖、人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮等，均與免疫調節有關，可增強吞噬細胞功能，促進抗體合成及淋巴母細胞轉化激活細胞的免疫功能。紅細胞除攜氧功能外，還具有識別、黏附、殺傷抗原及清除免疫復合物等作用。參麥能提高血清中紅細胞免疫黏附抑制因子活力，提高紅細胞免疫功能。研究證實，參麥能提高AECOPD患者血清IgG、IgA、IgM、CD3水平［19］，起到增強免疫的作用。

12 他汀類藥物

他汀類藥物是3-甲基戊二醛輔酶A還原酶的抑制劑，主要用于心血管疾病的治療，還具有免疫調節和抑制血栓形成、抗氧化、抗炎癥介質及細胞因子、抑制黏附因子表達等作用［20］。如阿托伐他汀可減緩重度COPD患者肺功能下降速度，改善肺動脈高壓，減少急性加重次數［21］。

13 谷氨酰胺

谷氨酰胺是L-谷氨酸的γ羧基酰胺化合物，是人體內含量最豐富的自由氨基酸之一，是腸黏膜及淋巴組織等快速生長細胞較好的呼吸燃料，組織間氮的載體，對改善機體營養狀態和免疫功能有重要作用，也是蛋白質合成的重要調節因子，能促進蛋白質合成，減少骨骼肌的分解，是具有生物學功能的“免疫營養素”，具有免疫增強效應［22］。

綜上所述，COPD患者存在多種炎性細胞因子的改變，免疫學機制在COPD的發生和發展中占有重要地位，免疫調節藥物必將成為COPD治療的新方向。

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