藥用凝膠劑的研究進展

馬維娜，谷福根

0 引言

藥用凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑。作為一種新劑型，藥用凝膠劑已成為近年來制劑領域研究的熱點之一，且在臨床使用中也逐漸凸顯出其優勢。本文就藥用凝膠劑的特點與分類、處方組成與優化、質量評價、皮膚黏膜毒性及刺激性評價、臨床應用及上市產品情況等進行介紹，旨在為該制劑的研發與臨床應用提供重要參考依據。

1 凝膠劑的特點及分類

凝膠劑具有生物相容性好、吸收起效快、生物利用度高、制備工藝簡單、穩定性好、質地均勻、涂展性好、易于使用、不污染衣物、外形美觀等特點。部分凝膠劑還具有緩釋、控釋作用[1]。根據用藥后產生吸收作用或局部作用，凝膠劑可分為全身用和局部用凝膠劑；按使用部位可分為皮膚用、口腔用、眼用、鼻用、陰道用、直腸用凝膠劑[2]；按藥物分散狀態可分為溶液型、混懸型、乳狀液型凝膠劑。混懸型凝膠劑可有觸變性，靜止時形成半固體，而攪拌或振搖時成為液體。

2 處方組成及優化

凝膠劑能否發揮最大的療效，除了藥物本身的理化性質外，處方的組成與配比也十分重要。除了主藥以外，凝膠劑的基本處方組成主要為凝膠基質、吸收促進劑，此外，還需加入pH調節劑、保濕劑、防腐劑等。此外，處方組成確定后，需要對各組成的用量進行優化，篩選出最佳配方，才可以制備出穩定性更好、療效更高的凝膠。

2.1 常用基質

2.1.1 卡波姆(Carbomer) 卡波姆是一種全合成聚丙烯酸化合物，其結構中含有大量羧基，具有一定酸性，可形成生物黏附性很強的凝膠基質，該過程在低溫條件下就可以進行[3]。在制備凝膠過程中，常需要加入堿中和。無機堿中和劑有氫氧化鈉和氫氧化鉀；有機堿可選擇三乙醇胺、乙二胺、月桂胺等[4]。例如，宋洪濤等[5]選擇卡波姆940為基質制備復方酮康唑凝膠劑，將卡波姆20 g加入適量純化水，充分溶脹；取HP-β-CD 200 g，水中溶解；酮康唑10 g，加入適量無水乙醇，在攪拌條件下逐滴加入1 mol/L鹽酸至完全溶解，在35 ℃、800 r/min的條件下，將上述藥物溶液逐滴加入到HP-β-CD溶液中(約15 min)，將硫代硫酸鈉10 g加入到溶液中，并將溶液pH值調至4以上，另取甘油100 g和PEG400 50 g混勻，將丙酸氯倍他索0.25 g溶解于此溶液中；包合完全后，將丙酸氯倍他索加入包合液，攪勻；將該混合液和硫酸新霉素水溶液加入卡波姆溶液，充分攪拌，最后用三乙醇胺調pH值為5.5，加水至1 000 g。結果所制備凝膠劑外觀透明，均勻細膩，易于涂展，穩定性良好。

2.1.2 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) CMC-Na是一種具有粘合、助懸、增稠、乳化、緩釋作用的纖維素衍生物[6]。吳雪梅等[7]制備了奧沙普秦(OXP)凝膠劑。處方：OXP 1 g，CMC-Na適量，PEG-400 20 mL，乙醇20 mL，甘油10 mL，0.1 mol/L氫氧化鈉溶液加至100 g。制備方法：取處方量的甘油、乙醇、PEG-400、OXP，加入適量的氫氧化鈉溶液，攪拌，使OXP溶解，攪勻。再取CMC-Na撒在液體表面，使之溶脹攪勻，再用氫氧化鈉溶液加至100 g，攪勻即得OXP凝膠劑。所制凝膠劑黏度適中，穩定性良好。

2.1.3 其他高分子聚合物 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、HPMC、甲殼素及其衍生物等聚合物均可作為凝膠基質應用于外用凝膠的研制[8-9]。微乳液凝膠是將微乳液加入到凝膠基質(天然高分子聚合物、纖維素衍生物、嵌段聚合物等高分子材料)中，這種凝膠不會因長期貯存而導致表面活性劑濃度升高，產生皮膚刺激性，更適宜作為經皮給藥載體。Basu等[10]在制備鹽酸文拉法辛鼻用凝膠劑時，以5%海藻酸鈉為基質制備的鼻用凝膠劑的控釋時間可長達12 h。

2.2 吸收促進劑 皮膚的屏障作用是影響藥物發揮療效的關鍵因素，在凝膠劑處方中加入吸收促進劑，可促進藥物滲透，從而提高藥物的吸收率。常見的吸收促進劑有月桂氮卓酮、薄荷腦、β-環糊精衍生物等。Fang等[11]研究了丁卡因凝膠劑中乙醇和薄荷腦對藥物滲透性的影響，分別制備了4種不同處方的藥物凝膠，即不含乙醇、含5%薄荷腦、含70%乙醇、含5%薄荷腦+70%乙醇，采用Franz擴散池研究藥物經小鼠皮膚滲透性，采用von Frey試驗評價小鼠體內鎮痛作用，并進行了隨機對照雙盲試驗，評價制劑對人志愿者疼痛的療效。結果顯示，含5%薄荷腦+70%乙醇的凝膠劑的麻醉起效時間最短，麻醉時間最長，麻醉效果最強，其不僅促進藥物的經皮滲透性，還提高了丁卡因的鎮痛效果。趙泉等[12]制備了阿替洛爾(ATN)鼻用凝膠，以卡波姆941為基質、二甲基-β-環糊精(DM-β-CD)與聚山梨酯80為吸收促進劑、丙二醇為保濕劑，研究發現，在諸多因素中，DM-β-CD對釋藥量的影響最大。

2.3 處方優化

2.3.1 正交設計試驗法 正交試驗通過將各因素與不同水平間的組合，減少了試驗的次數，以其高效的特點而被用作制劑處方篩選的重要試驗設計方法。劉銘佩等[13]采用正交試驗設計優化復方環丙沙星凝膠處方，選取鹽酸環丙沙星、卡波姆940、甘油、三乙醇胺的處方用量作為影響因素，以凝膠的穩定性為評價指標，采用四因素三水平正交試驗，篩選出處方最佳配比：鹽酸環丙沙星0.3%，鹽酸達克羅寧1%，地塞米松磷酸鈉0.1%，馬來酸氯苯那敏0.25%，薄荷腦2%，卡波姆940 1%，氮酮1%，甘油7.5%，三乙醇胺2.0%，吐溫80 0.2%，羥苯乙酯0.3%，蒸餾水加至100%。

2.3.2 均勻設計試驗法 均勻設計是通過回歸方程來分析并預測，并在預測后用試驗來進一步驗證制劑的最佳處方與制備工藝條件[14]。郭咸希等[15]采用均勻設計篩選尼美舒利脂質體凝膠劑的最佳處方，選取類脂/藥物質量比、pH、溫度、水化時間作為影響因素，每個因素取6個水平，采用均勻設計表(U64)安排試驗，最后篩選出最佳處方及制備工藝：取卵磷脂480 mg、膽固醇240 mg、維生素E 12 mg，置于茄形瓶中，加入氯仿20 mL溶解，另將尼美舒利30 mg溶解于10 mL甲醇中，與前述溶液混合均勻，于50 ℃水浴中用旋轉蒸發器減壓蒸發至形成薄膜，然后加入10 mL磷酸鹽緩沖液(pH=6.5)，振搖15 min，將膜全部洗下，再于25 ℃水浴中旋轉水化30 min，即得。

3 凝膠劑的質量評價

3.1 一般質量項目檢查 通常包括外觀、藥物含量、涂展性、物理及化學穩定性等指標。例如，余國祥等[16]制備了呋麻鼻用凝膠并考察了其體外質量。首先按照《中國藥典》2010年版二部中有關凝膠劑項下規定的檢查項目，考察了藥物凝膠的基本性質，同時也進行包括耐熱耐低溫試驗、離心試驗、光照試驗、加速試驗、留樣觀察等穩定性研究。最后采用高效液相色譜法(HPLC)測定了主藥呋喃西林和鹽酸麻黃堿的含量。

3.2 體內質量評價 藥物制成凝膠劑后，通常需完成動物或人體內的藥動學及生物利用度研究，以評價其體內吸收情況及臨床療效。例如，王曉輝等[17]制備了以泊洛沙姆為基質的撲熱息痛溫度敏感直腸凝膠，并以家兔進行了體內藥動學的研究。將12只家兔隨機分成4組，以30 mg/kg的劑量分別直腸給予撲熱息痛溫度敏感凝膠劑、S-40酯栓劑、普通栓劑、普通凝膠劑，于不同時間靜脈取血，采用HPLC法測定血藥濃度，計算藥動學參數。結果發現，撲熱息痛溫度敏感凝膠的Cmax及AUC均高于其他3種制劑(P<0.05)。劉志東等[18]采用微滲析技術完成依諾沙星眼用緩釋凝膠劑在家兔體內的藥動學研究。在家兔眼內植入微滲析探針，以依諾沙星滴眼液作為對照，局部給予藥物凝膠劑后，測得其峰濃度為對照組的3.9倍以上，AUC為對照組的3.8倍以上，相對生物利用度為389.6%。Bhangdia等[19]觀察甲硝唑凝膠與甲硝唑溶液對糞腸球菌膿腫乳磨牙的療效。將20例原發性下頜第二磨牙分叉膿腫患者隨機分成2組，分別給予3%甲硝唑凝膠、0.5%甲硝唑溶液，結果表明，甲硝唑凝膠組平均菌落形成單位總體減少96.39%，明顯優于藥物溶液組(P<0.01)。

4 皮膚黏膜毒性、刺激性考察

毒性及刺激性評價是凝膠劑研制中至關重要的環節之一。董芙蓉等[20-21]制備了芷冰鼻腔原位凝膠，并對其鼻黏膜纖毛毒性進行了考察。采用在體蟾蜍上顎黏膜纖毛為模型，以生理鹽水為陰性對照，記錄給藥后纖毛持續運動時間，計算凝膠劑纖毛持續運動時間相對百分率。結果顯示，藥物凝膠作用30、60 min時，纖毛持續運動的相對百分率分別為96.6%、95.8%，表明其對纖毛運動基本無影響。張青青等[22]考察了壯藥香花護乳凝膠劑對皮膚的刺激性。將該凝膠劑涂于家兔背部完整及破損去毛皮膚，以空白基質為對照進行單次及多次皮膚刺激性試驗。結果涂藥部位皮膚無紅斑、皮膚粗糙等刺激反應，表明其對皮膚無明顯刺激性，安全性良好。Patel等[23]優化了丙酸氯倍他索微乳凝膠的處方，并考察了該微乳凝膠的皮膚刺激性，使用電子顯微鏡對皮膚組織進行觀察與掃描。研究發現，優化后微乳凝膠對皮膚的刺激性遠小于市售其他基質的外用制劑，且藥物的經皮滲透性增強。

5 臨床應用

5.1 鼻用凝膠劑 人體鼻腔黏膜表面積大，血管與毛細淋巴管豐富。一些藥物經鼻腔給藥后迅速吸收起效，可避免肝臟首過效應，同時更適合脂溶性較高的藥物的吸收[24]。鼻用凝膠劑在鼻黏膜停留時間較其他鼻用制劑長，生物利用度較高。馬萍等[25]研制了復方氯麻鼻用凝膠劑(瑞利敏)，處方：氯雷他定、麻黃堿、卡波姆934P及羥苯乙酯。將54例變應性鼻炎患者隨機分為2組，研究組28例給予瑞利敏，對照組26例給予呋麻液，治療2周。以噴嚏、流涕、鼻塞的癥狀及體征消失作為療效指標，結果瑞利敏組的療效優于對照藥組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。習丹等[26]制備了復方莫昔沙星凝膠滴鼻液，處方：鹽酸莫昔沙星、鹽酸麻黃堿、氯化鈉、甲基纖維素、2.5%硼砂溶液等。選取112例鼻炎患者，結果顯示，痊愈88例，有效19例，總有效率為95.9%。

5.2 眼用凝膠劑 傳統眼用制劑為滴眼液、眼膏、眼部注射劑等，因淚液及眨眼等保護機制會沖走部分藥物，故需多次給藥來維持藥物濃度[27]。眼用凝膠劑具有較高黏度，可延長藥物眼內滯留時間，減少藥物流失，從而提高生物利用度。曹春英等[28]制備了更昔洛韋眼用凝膠，處方：更昔洛韋、卡波姆940NF、甘油、氯化鈉、羥苯乙酯等。楊熙等[29]觀察該眼用凝膠治療單純皰疹性角膜炎(HSK)的臨床效果。選取62例HSK患者，治療組32例給予更昔洛韋眼用凝膠，對照組30例采用藥物滴眼液，治療14 d。治療組總有效率高于對照組(96.9%vs.86.7%，P<0.05)。Faraldi等[30]制備了含0.15%透明質酸鈉、1%黃原膠及0.3%奈替米星的眼用凝膠，并以2～3 d的閉塞補丁加用5 d 0.3%奈替米星眼藥膏作為對照，觀察藥物制劑對外傷性角膜擦傷的臨床療效。結果顯示，該藥物凝膠劑可減少閉塞補丁的時間長度。

5.3 皮膚用凝膠 外用制劑，如軟膏劑、乳膏劑、酊劑等，易帶來涂抹不勻、污染衣服、藥物吸收遲緩等問題。外用凝膠劑無油膩感、易于涂抹、釋藥快，更適宜外用。李勁鴻[31]以中藥銀杏葉類提取物(EGB)為主藥，制備了復方銀杏凝膠劑。處方組成：EGB、人參皂苷、卡波姆940、氮酮、甘油、丙二醇、三乙醇胺、尼泊金乙酯、乙醇等。選取140例痤瘡患者，治療組100例給予EGB凝膠劑，對照組40例給予凈螨痤瘡膏，治療40 d。結果治療組總有效率高于對照組(95.0%vs.77.5%，P<0.05)。張灼銳等[32]制備鹽酸特比萘芬凝膠劑，處方：特比萘芬、卡波姆、PEG400、丙二醇、吐溫80、EDTA-2Na、乙醇、異噻唑啉酮、三乙醇胺等，選取122例體、手癬患者進行臨床研究。研究組給予1%鹽酸特比萘芬凝膠，對照組給予1%鹽酸特比萘芬乳膏，治療1周。結果藥物凝膠劑對各種癬的治愈率均高于乳膏劑組。

5.4 陰道用凝膠 陰道屬于腔道給藥，陰道用凝膠可維持局部pH值在正常范圍，且多為親水性凝膠，有利于藥物吸收。應用于陰道的水凝膠輔料主要是黏著性聚合物，如聚丙烯酸類陽離子聚合物(如殼聚糖)、聚尿烷等[33]。于虹[34]以苦參總堿為主藥、羧甲基纖維素鈉為基質、甘油為保濕劑與促滲劑，制備了苦參凝膠劑，并進行臨床療效觀察。選取180例陰道炎患者，以甲硝唑泡騰片作為對照藥，比較二者治療滴蟲性陰道炎、細菌性陰道炎及混合型陰道炎的療效差異。治療組與對照組的細菌性陰道炎的治愈率分別為91.3%和66.7%，混合性陰道炎的治愈率分別為92.7%和63.1%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；滴蟲性陰道炎的治愈率分別為92.3%和90.6%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

5.5 直腸凝膠劑 凝膠劑具有生物黏附性，使藥物不易流失，提高了藥物的生物利用度，且更易于從肛門給藥，大大減少了給藥時的異物感，從而提高患者順應性。小兒哮喘直腸凝膠劑由麻黃、前胡、制半夏、旋覆梗、平地木、蒲公英、大青葉、金銀花等組成。馮怡等[35]對該制劑的輔料及促滲劑進行了研究，結果顯示，以5%丙烯酸樹脂為凝膠基質，1.5%氮酮與1.5%油酸作為混合促滲劑制備的凝膠最優。姜之炎[36]考察了兒童哮喘直腸凝膠劑對小兒哮喘的療效，選取30例哮喘發作期的患兒，給予直腸凝膠劑治療。結果顯示，臨床控制5例，顯效8例，有效13例，總有效率為86.67%。

5.6 口腔凝膠 口腔用藥需要載藥量大、快速起效且在口腔滯留時間較長的制劑，而口腔用凝膠可滿足上述要求。郭玉峰等[37]制備了替硝唑口腔凝膠劑并進行療效觀察。處方：替硝唑、聚乙烯醇-124、丙二醇、氮酮、乙醇等。選取165例各種牙病患者，隨機分為2組，治療組85例給予替硝唑口腔凝膠，對照組80例給予冰硼散，4 d為1個療程。結果顯示，替硝唑口腔凝膠、冰硼散的總有效率分別為98.8%、97.5%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；但口腔凝膠組的顯效率高于對照組(96.5%vs.75.0%，P<0.01)。侯振偉等[38]制備了布洛芬牙用緩釋凝膠并觀察其療效。處方：布洛芬、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、N-甲基-2-吡咯烷酮。選取慢性牙周炎患者30例，給予布洛芬緩釋凝膠治療，分別于治療前及治療后2周、4周評價療效，結果各項臨床指標均有顯著性改善。

6 結語

盡管藥用凝膠劑具有許多優點，但由于載藥量及藥物滲透能力的限制，目前凝膠劑主要用做外用制劑，用于局部治療，而用于全身性治療的藥物凝膠劑產品數量較少。此外，現有凝膠劑基質材料數量非常有限，可選擇范圍小，導致至今仍無具有長效緩釋等特殊性能的凝膠劑產品上市。因此，對藥用凝膠劑研究工作的廣度與深度亟待進一步加強。隨著對凝膠劑基礎研究與應用研究的不斷深入，期待更多的藥用凝膠劑產品研發成功，更好地服務于廣大患者。

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