蛋白質(zhì)乙酰化修飾在腫瘤發(fā)生、治療中的作用研究進(jìn)展

李惠晨，馬勇政，申亮亮，張 健

(1第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，西安710032;2第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅)

蛋白質(zhì)分子鏈在乙酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下嫁接一個(gè)乙酰基，此過(guò)程稱(chēng)為蛋白質(zhì)的乙酰化修飾，是一種普遍存在的翻譯后修飾現(xiàn)象。蛋白質(zhì)(包括組蛋白和非組蛋白)的乙酰化修飾主要發(fā)生在賴(lài)氨酸上。隨后的功能研究［1］顯示，蛋白質(zhì)乙酰化修飾對(duì)蛋白質(zhì)的功能可以產(chǎn)生很大的影響，包括酶的活化與失活、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)定位和特殊功能復(fù)合體的形成等。最近有研究發(fā)現(xiàn)，大部分組蛋白在腫瘤細(xì)胞呈低乙酰化狀態(tài)，組蛋白乙酰化修飾能夠調(diào)控基因的表達(dá)，并且其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。蛋白質(zhì)乙酰化修飾在腫瘤發(fā)生中的作用逐漸成為研究熱點(diǎn)，已有研究者將其應(yīng)用于腫瘤的臨床治療中。現(xiàn)將蛋白質(zhì)乙酰化修飾在腫瘤發(fā)生、治療中的作用綜述如下。

1 蛋白質(zhì)乙酰化修飾在腫瘤發(fā)生中的作用

細(xì)胞通過(guò)逃脫細(xì)胞凋亡和生長(zhǎng)抑制信號(hào)的作用獲得無(wú)限增殖的潛能，這是腫瘤發(fā)生的標(biāo)志之一［2］。隨著對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的深入，人們發(fā)現(xiàn)DNA序列以外的調(diào)控機(jī)制異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中也十分重要，這種調(diào)控機(jī)制被稱(chēng)為表觀遺傳學(xué)［3］。細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的改變與早期的蛋白修飾有很大聯(lián)系，其中乙酰化修飾尤其重要，乙酰化修飾能夠作為開(kāi)關(guān)引起其他修飾的出現(xiàn)。

1.1 乙酰基轉(zhuǎn)移酶與腫瘤發(fā)生 乙酰化修飾以及乙酰化/去乙酰化動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的異常，均能夠?qū)е庐惓；虮磉_(dá)的出現(xiàn)，可能成為致癌的因素。如果忽略組蛋白去乙酰化酶的影響，組蛋白乙酰化酶(HATs)可能會(huì)對(duì)腫瘤發(fā)生起到很重要的作用。例如，p300和p300/CBP相關(guān)因子(PCAF)是一種乙酰化酶，其在肌源性依賴(lài)細(xì)胞周期的抑制作用中扮演重要角色，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。另外，在某些腫瘤中發(fā)現(xiàn)，p300 的表達(dá)呈現(xiàn)一個(gè)較高水平［4，5］;并且，在p300位點(diǎn)的等位基因雜合性缺失被證明與結(jié)腸癌、乳腺癌以及腦部腫瘤有重要聯(lián)系［6］;p300還參與了對(duì)雄激素感受器的反式激活，在前列腺腫瘤的進(jìn)展中有潛在的重要作用［5］。

乙酰基轉(zhuǎn)移酶p300和CBP也因介導(dǎo)p53、Rb等蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄共激活過(guò)程而有腫瘤抑制的功能。而p300在腫瘤發(fā)生中的作用首次被報(bào)道是作為腺病毒E1A癌基因產(chǎn)物的結(jié)合。CBP的報(bào)道是在白血病病例中，CBP基因的變異導(dǎo)致了CBP酶活性的喪失，這表明CBP活性的喪失與白血病的產(chǎn)生可能有關(guān)。乙酰化酶PCAF的低表達(dá)在腸型胃癌的發(fā)展中起到重要作用但是缺少相關(guān)的臨床驗(yàn)證［7］。

以上的研究均表明乙酰基轉(zhuǎn)移酶與腫瘤的發(fā)生具有重要的聯(lián)系。盡管乙酰化動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的異常與腫瘤發(fā)生的關(guān)系和確切機(jī)制仍不十分明確，但組蛋白乙酰化被作為一種新出現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志而成為研究的熱點(diǎn)。

1.2 組蛋白乙酰化修飾與腫瘤發(fā)生 組蛋白的尾部有多種化學(xué)修飾作用，這種特殊修飾的組合形式提供了轉(zhuǎn)錄調(diào)控效應(yīng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，可以改變其與DNA的結(jié)合狀態(tài)，達(dá)到有效調(diào)節(jié)染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)換，進(jìn)而影響基因的表達(dá)(例如:H3和H4發(fā)生乙酰化后有利于激活基因轉(zhuǎn)錄，而H3K9發(fā)生甲基化后可以抑制基因轉(zhuǎn)錄)，近端啟動(dòng)子核小體的高乙酰化狀態(tài)能夠促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。結(jié)合在上游激動(dòng)區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子或激動(dòng)子，增加了特殊的乙酰基轉(zhuǎn)移相關(guān)酶(比如p300、CBP和PCAF)，用來(lái)產(chǎn)生近端啟動(dòng)子核小體部組蛋白H3和H4殘基的乙酰化［8］。所以，HATs可作為輔激活因子調(diào)控轉(zhuǎn)錄。

組蛋白修飾不僅發(fā)生在個(gè)別啟動(dòng)子上，在DNA廣泛的區(qū)域(包括編碼區(qū)和無(wú)啟動(dòng)子區(qū))也有發(fā)生，被稱(chēng)為總體的組蛋白修飾，與前列腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。組蛋白H3K18和H4K12乙酰化水平的改變以及H3K4的二甲基化共同作用能夠促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生。這些組蛋白的整體修飾對(duì)前列腺癌的患者再度發(fā)生腫瘤具有一定的臨床預(yù)見(jiàn)性［9］。同時(shí)，在肝細(xì)胞腫瘤也發(fā)現(xiàn)存在組蛋白的乙酰化過(guò)度修飾現(xiàn)象［10］。雄激素受體(AR)是一種激活轉(zhuǎn)錄因子的配體，是類(lèi)固醇激素受體超家族的一員。在前列腺細(xì)胞癌變的早期階段，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴(lài)于雄激素的作用，AR通過(guò)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)作用直接介導(dǎo)這一過(guò)程。在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中，AR增加了輔因子的數(shù)量，這些輔因子擁有乙酰化修飾酶活性，包括 p300/CBP。HATs和乙酰化酶在雄激素的精確調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，很可能在前列腺腫瘤的發(fā)展中起重要作用［11］。因此，組蛋白乙酰化修飾的改變成為了腫瘤檢測(cè)的一個(gè)重要標(biāo)志。

HATs和乙酰化酶之間的動(dòng)態(tài)平衡控制著染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因的表達(dá)，它們功能紊亂是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要分子機(jī)制。組蛋白乙酰化是可逆的動(dòng)態(tài)過(guò)程，可逆性的組蛋白乙酰化平衡對(duì)維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)基因表達(dá)有著至關(guān)重要的作用。組蛋白乙酰化可以激活特定基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，組蛋白去乙酰化使基因啟動(dòng)子不易接近轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，從而抑制轉(zhuǎn)錄。目前研究發(fā)現(xiàn)，催化組蛋白乙酰化的HATs(例如p300/CBP、pCAF、ACTR等)或催化組蛋白去乙酰化的HDAC可與一些癌基因和抑癌基因產(chǎn)物相互作用，從而修飾或介導(dǎo)這些產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞分化或細(xì)胞增殖相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的作用。

1.3 非組蛋白的乙酰化修飾與腫瘤發(fā)生 乙酰化修飾除了對(duì)組蛋白起調(diào)節(jié)作用，對(duì)非組蛋白功能也具有調(diào)節(jié)作用。p53是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有乙酰化修飾的非組蛋白，也首次證明了賴(lài)氨酸乙酰化修飾也參與非組蛋白的活性調(diào)控過(guò)程。

p53的乙酰化修飾在CBP/p300和PCAF的調(diào)節(jié)下完成。CBP/p300調(diào)節(jié)下的p53乙酰化作用對(duì)輔因子的高效募集反應(yīng)以及體內(nèi)p53靶基因的激活都有重要意義［12］。DNA損傷引起p53的磷酸化，能夠提高其與p300和PCAF的親和性，從而能夠促進(jìn)p53羧基端乙酰化作用的發(fā)生，如p300對(duì)K372、K382以及PCAF對(duì)K320的作用。在CBP/p300調(diào)解下，p53羧基端的乙酰化能直接對(duì)抗酶蛋白體的泛素化作用，增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性［13］。鼠雙微基因2(MDM2)的基因產(chǎn)物是一種鋅指蛋白，能夠抑制體內(nèi)外CBP/p300介導(dǎo)的p53乙酰化的發(fā)生，而腫瘤抑制因子p14ARF能夠抑制MDM2的表達(dá)作用［14］。p14ARF能夠提高p53賴(lài)氨酸382(K382)的乙酰化水平，并且在 MDM2突變的情況下，p14ARF對(duì)K382乙酰化作用增強(qiáng)。另外，p14ARF提高了p53-MDM2復(fù)合體與染色體的結(jié)合能力，從而限制了p53去乙酰化的進(jìn)程［15］。乙酰基轉(zhuǎn)移酶Tip60是一種輔因子，可以被p53募集，并促進(jìn)p53賴(lài)氨酸120(K120)乙酰化的產(chǎn)生［16，17］。Tip60 的活性與 DNA的修復(fù)和細(xì)胞凋亡均有重要關(guān)系。更為關(guān)鍵的是，Tip60是一種p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯作用的激活劑［18］。前凋亡靶基因PUMA和BAX的激活可以由p53介導(dǎo)，受K120的乙酰化影響，但是細(xì)胞周期蛋白依靠性激酶抑制劑家族中的重要成員p21和癌基因MDM2的表達(dá)對(duì)乙酰化作用沒(méi)有影響。另外，K120乙酰化修飾對(duì)p53的穩(wěn)定性和p53與DNA的結(jié)合作用均不產(chǎn)生影響，K120乙酰化修飾發(fā)生在DNA損傷應(yīng)激通路以及受p19ARF調(diào)控的多個(gè)癌基因應(yīng)激通路［19］。研究［20］發(fā)現(xiàn)，K120 的乙酰化修飾能夠調(diào)節(jié)p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用。更重要的是，乙酰化缺失的p53-8KR突變細(xì)胞株雖然保留了DNA轉(zhuǎn)錄因子的功能，但是不能進(jìn)入細(xì)胞周期發(fā)生分化，并且不會(huì)自我凋亡［19］。還有研究表明，IFN-γ能夠通過(guò)p53依賴(lài)的方式，下調(diào)人和小鼠的氣管上皮細(xì)胞中BH3結(jié)構(gòu)域(Bmf)的表達(dá)，p53針對(duì)其他細(xì)胞死亡刺激劑(包括紫外線輻射和HDAC抑制劑)的作用也能夠抑制Bmf的表達(dá)。Bmf的表達(dá)抑制通過(guò)IFN-γ影響細(xì)胞自噬，而p53的去乙酰化作用能夠抑制Bmf的表達(dá)減少細(xì)胞自噬的發(fā)生［21］。上述均表明乙酰化作用發(fā)生是p53介導(dǎo)的腫瘤抑制作用的重要方面。

乙酰化酶對(duì)p53功能的發(fā)揮中扮演著重要的角色。乙酰化作用能夠增強(qiáng)p53的DNA結(jié)合能力和反式轉(zhuǎn)錄作用，而去乙酰化作用抑制p53依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄作用。如今發(fā)現(xiàn)4種去乙酰化酶(HDAC1、HDAC3、SIRT1和 SIRT7)對(duì) p53產(chǎn)生去乙酰化作用［22，23］。包含HDAC1的復(fù)合體能夠作用于 p53產(chǎn)生去乙酰化作用，MDM2通過(guò)招募包含HDAC1的復(fù)合體發(fā)揮對(duì)p53乙酰化的抑制作用［18］。MDM2也是p300的作用靶點(diǎn)，能夠在其介導(dǎo)下發(fā)生乙酰化，從而抑制 MDM2 介導(dǎo)的對(duì) p53 的降解作用［24，25］。有研究發(fā)現(xiàn)，抑制SIRT1和HDAC2的表達(dá)能夠增強(qiáng)p53介導(dǎo)的促凋亡作用。

以上研究證明，動(dòng)態(tài)的乙酰化過(guò)程對(duì)p53發(fā)揮腫瘤抑制作用有重要的影響。然而，目前還沒(méi)有在腫瘤中發(fā)現(xiàn)p53乙酰化修飾狀態(tài)改變報(bào)道，但是腫瘤中乙酰化修飾改變以及其對(duì)p53功能的影響會(huì)成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。

2 蛋白質(zhì)乙酰化修飾在腫瘤治療中的作用

隨著檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，蛋白質(zhì)乙酰化修飾的研究取得了新的進(jìn)展，其與腫瘤發(fā)生的關(guān)系也越來(lái)越受到關(guān)注。盡管確切的機(jī)制并不十分清楚，但對(duì)加深認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生機(jī)制有重要意義，也為腫瘤的治療提供了新的思路。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)乙酰化酶化學(xué)藥物的抑制作用能夠減少腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量，并且HDAC的抑制劑能夠減少宮頸部鱗狀細(xì)胞癌的上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)變［26］。乙酰化酶抑制劑可以引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯、分化和凋亡，是很有前景的腫瘤治療藥物。目前，超過(guò)10多種乙酰化酶抑制劑作為治療血液腫瘤和惡性實(shí)體瘤藥物，有上百個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

乙酰化酶抑制劑具有很好的抗腫瘤活性，乙酰化酶抑制劑對(duì)膀胱、骨、乳腺、子宮等多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生明顯的細(xì)胞凋亡、增生抑制、細(xì)胞周期阻滯等作用，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。多種乙酰化酶抑制劑進(jìn)入抗腫瘤治療的Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究。另外，許多研究表明乙酰化酶抑制劑不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞存在直接的抑制作用，而且還可以克服腫瘤對(duì)其他藥物的抗藥性，這使得乙酰化酶抑制劑與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)用成為可能。

另外，了解蛋白質(zhì)乙酰化修飾與腫瘤發(fā)生的關(guān)系對(duì)加深了解某些抗腫瘤藥物的作用機(jī)制也有重要意義，如吉非替尼是表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶的抑制劑，是一種抗腫瘤藥物，能夠直接或間接的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中的組蛋白H3高乙酰化形成。研究［27］發(fā)現(xiàn)，吉非替尼是通過(guò)增強(qiáng)p300/CBP的活性，從而降低p21的表達(dá)以及減弱細(xì)胞周期停滯作用，起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。苯乙基異硫氰酸酯能夠降低前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并且能夠抑制前列腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，其抑制AR調(diào)節(jié)下的轉(zhuǎn)錄活性和前列腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的可能機(jī)制是通過(guò)miR-17介導(dǎo)下對(duì)PCAF的抑制作用實(shí)現(xiàn)的［28］。抗腫瘤藥物貝沙羅汀在CBP/p300誘導(dǎo)下能夠抑制甲狀腺腫瘤細(xì)胞NF-κB依賴(lài)的生長(zhǎng)作用以及侵襲作用［29］。

腫瘤的靶向治療已成為現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)，多種乙酰化酶抑制劑已進(jìn)入抗腫瘤治療的Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究，在乙酰化過(guò)程中其他酶(如 p300、CBP、Tip60等)以及相關(guān)因子(MDM2、PCAF等)很可能會(huì)成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。Tip60的抑制劑NU9056能夠抑制前列腺腫瘤細(xì)胞的增殖，并通過(guò)激活Caspase-3和Caspase-9以濃度和時(shí)間依賴(lài)性的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且能夠降低AR數(shù)量及p53、p21蛋白水平。Tip60很可能成為前列腺癌治療的潛在靶點(diǎn)［30］。更多的是針對(duì)p300的研究，C646是有效的p300/CBP活性抑制劑，有研究將其用來(lái)衡量p300/CBP在腫瘤發(fā)展中的作用。C646能夠抑制人黑色素瘤和其他腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且能夠促進(jìn)細(xì)胞的衰老。進(jìn)一步提示，p300/CBP對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)有重要影響，很可能成為黑色素瘤和其他腫瘤治療新靶點(diǎn)［31］。此外，很多乙酰化相關(guān)的酶及因子也可能對(duì)腫瘤患者預(yù)后有很好的提示和指導(dǎo)作用，并為個(gè)體化治療提供依據(jù)［32～36］。

綜上所述，對(duì)蛋白質(zhì)乙酰化修飾與腫瘤發(fā)生的研究加深了對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，對(duì)腫瘤的治療提供了新思路和新靶點(diǎn)。雖然取得了一定的成果，但是由于檢測(cè)技術(shù)限制了對(duì)其研究的深入，機(jī)制中某些地方并不十分明確。另外，乙酰化酶抑制劑對(duì)于腫瘤的抑制作用具有局限性，許多種藥物尚處于臨床試驗(yàn)階段。乙酰化過(guò)程中的某些重要酶(如PCAF)很可能成為腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物，值得進(jìn)一步研究。盡管目前距離臨床應(yīng)用還有一段距離，但隨著研究的深入，一定會(huì)有更多的新型抗腫瘤藥物出現(xiàn)，乙酰化的研究會(huì)在腫瘤治療和腫瘤患者預(yù)后評(píng)估等發(fā)面發(fā)揮更為重要的作用。

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