多囊卵巢綜合征患者臨床表型與家族史的相關(guān)性研究

邵洋 黃建霞 張治芬

多囊卵巢綜合征患者臨床表型與家族史的相關(guān)性研究

邵洋 黃建霞 張治芬

目的 探討多囊卵巢綜合征（PCOS）患者不同臨床表型與家族史的相關(guān)性，研究遺傳因素在PCOS發(fā)病中的作用。方法選取2010—2011年于本院就診的PCOS患者146例，根據(jù)體重指數(shù)（BMI）將患者分為肥胖型PCOS（BMI＞25kg/m2）60例和非肥胖型PCOS（BMI＜25kg/m2）86例。記錄所有患者的年齡、身高、體重、月經(jīng)史、多毛及痤瘡情況，測(cè)定空腹血糖（FBG）和空腹胰島素（FINS）水平；采用家系調(diào)查表收集患者家族史，并加以對(duì)照研究。結(jié)果兩組患者年齡、多毛、痤瘡情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0．05）。肥胖型PCOS患者胰島素抵抗（IR）發(fā)生率高于非肥胖型患者（P＜0．01）。有家族肥胖史的患者更易發(fā)生肥胖型PCOS，而亞組分析提示父系肥胖會(huì)導(dǎo)致患者肥胖型PCOS患病風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0．05），母系肥胖對(duì)PCOS的臨床表型影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；兩組患者其余家族史方面比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0．05）。結(jié)論P(yáng)COS患者的臨床表型與代謝性疾病家族史具有一定相關(guān)性，有家族肥胖史的患者更易得肥胖型PCOS，且父系肥胖影響更大，提示和代謝相關(guān)的遺傳基因可能在PCOS家族遺傳中扮演重要角色。

多囊卵巢綜合征 家族史 表型

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌性疾病，育齡期女性發(fā)病率約為5%～8%[1]，其臨床特征是肥胖、多毛、月經(jīng)失調(diào)、不孕等，病理生理特征是多囊卵巢、持續(xù)無(wú)排卵、高雄激素和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）以及伴隨的內(nèi)分泌代謝紊亂。目前研究認(rèn)為，遺傳因素在PCOS病因?qū)W方面起重要作用，已經(jīng)明確家族史是PCOS患病最危險(xiǎn)的因素，有PCOS家族史的人群其發(fā)病率明顯高于正常人群。本研究以146例PCOS患者為對(duì)象，比較肥胖型PCOS患者與非肥胖型患者在一般臨床表現(xiàn)及家族史方面的差異性，探討PCOS患者不同臨床表型（肥胖型、非肥胖型）與家族史的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2010—2011年于本院婦科門診就診的PCOS患者146例。年齡16～41歲，平均25.51歲。PCOS的診斷參照2003年ESHRE/ASRM鹿特丹會(huì)議發(fā)布的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）排卵稀發(fā)、減少或無(wú)排卵；（2）臨床和（或）生化檢查有高雄激素血癥的表現(xiàn)；（3）經(jīng)陰道超聲檢查，可見(jiàn)一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑為2～9mm的卵泡≥12個(gè)，和（或）卵巢體積＞10ml。以上3項(xiàng)中符合2項(xiàng)，并排除以下疾病：（1）先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等可引起高雄激素血癥的其他疾病；（2）其他引起排卵障礙的疾病：高泌乳素血癥、卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經(jīng)或甲狀腺功能異常。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：近3個(gè)月未服用避孕藥或其他影響性激素水平及糖脂代謝的藥物。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病史詢問(wèn)及體格檢查 對(duì)確診患者進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問(wèn)及體格檢查，包括詢問(wèn)患者年齡、月經(jīng)情況、身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。依據(jù)BMI將患者分為肥胖型PCOS（BMI＞25kg/m2）60例 和非肥胖型PCOS（BMI＜25kg/m2）86例。多毛按F-G評(píng)分表（F-G score）評(píng)分，＞7分為多毛。痤瘡按Rosenfield評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分。

1.3 患者家族史資料收集 采用家系調(diào)查表記錄患者家族史。詢問(wèn)患者父母有無(wú)肥胖、高血壓、糖尿病史、直系親屬有無(wú)月經(jīng)紊亂史（月經(jīng)周期＜21d或＞35d）、父親早禿史（在40歲之前患進(jìn)行性脫發(fā)）及患者有無(wú)早產(chǎn)及低出生體重史。父母雙方患有高血壓、糖尿病等疾病的確認(rèn)均以縣級(jí)以上醫(yī)院明確診斷并服藥治療為標(biāo)準(zhǔn)。另外肥胖家族史定義為：父親或母親BMI＞25kg/m2。低出生體重定義為出生時(shí)體重＜2 500g。

1.4 空腹血糖（FBG）及超敏胰島素（FINS）測(cè)定 FBG、FINS采用日立7170全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑測(cè)定，F(xiàn)INS采用西門子ADVIA CENTAUR全自動(dòng)化學(xué)免疫分析儀及其配套試劑測(cè)定，批間和批內(nèi)變異系數(shù)均＜5%。采用HOMA-IR評(píng)估IR的程度[2]。HOMA-IR的切割點(diǎn)是根據(jù)年齡匹配的背景調(diào)查人群該指數(shù)的上25%位點(diǎn)確定，HOMA-IR≥2.69定為IR[3]。計(jì)算公式：

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者年齡、多毛及痤瘡發(fā)生率間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），肥胖型患者IR發(fā)生率顯著高于非肥胖型患者（P＜0.01），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者家族史特征比較 有家族肥胖史的患者更易發(fā)生肥胖型PCOS，而亞組分析提示父系肥胖會(huì)導(dǎo)致肥胖型PCOS患病風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.05），母系肥胖對(duì)PCOS的臨床表型影響不顯著（P＞0.05）。而在家族糖尿病史、高血壓史、直系親屬月經(jīng)失調(diào)史、父親禿頂脫發(fā)史、患者早產(chǎn)及低出生體重史方面比較兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 不同臨床表型患者肥胖家族史比較 PCOS患者的重要臨床表現(xiàn)之一是肥胖，肥胖在一定程度具有家族遺傳性，但目前的研究對(duì)于父系或母系肥胖分別在PCOS患者發(fā)病中所起作用尚不明確。Leibel等[4]對(duì)12～19歲的PCOS患者進(jìn)行病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者父母中，父親比母親更易患有肥胖。但是Yildiz等[5]研究則發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的母親更易患有腹型肥胖，父親則不然。目前PCOS與親屬肥胖的關(guān)系研究證據(jù)較少，一些觀察性隊(duì)列研究的結(jié)果亦不完全一致，但似乎傾向于認(rèn)為PCOS與父系肥胖的關(guān)系更密切[6]，本研究也得出父系家族肥胖更易導(dǎo)致肥胖型PCOS，但是其遺傳學(xué)、病理生理學(xué)機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。

3.2 不同臨床表型患者糖尿病家族史比較 胰島素活性下降和分泌障礙是PCOS患者糖耐量受損的關(guān)鍵致病因素，是PCOS家族遺傳的重要部分。家系分析和實(shí)驗(yàn)表明[7-8]，PCOS患者高雄激素血癥和高胰島素血癥是PCOS發(fā)病的獨(dú)立影響因素，可能由單基因甚至多基因異常決定。近年王穎[3]、Sir-Petermann等[6]及唐亭亭等[9]的研究結(jié)果均提示糖尿病家族史在PCOS的發(fā)病中起一定作用。

PCOS患者發(fā)生糖耐量受損和2型糖尿病的概率較普通人群明顯升高[10]，而IR是PCOS的另外一個(gè)重要特征，有學(xué)者提出IR是PCOS病理生理過(guò)程的核心機(jī)制[11]。Sir-Petermann等[6]研究表明糖尿病家族史對(duì)PCOS患者的BMI無(wú)明顯影響，這與本研究結(jié)果一致。另外Leibel等[4]研究表明，患者的一級(jí)親屬有糖尿病史者更容易發(fā)生2型糖尿病和IR。而本研究數(shù)據(jù)顯示PCOS患者IR發(fā)生率為46.58%，且肥胖型PCOS患者IR的發(fā)生率明顯高于非肥胖型患者，雖然糖尿病家族史對(duì)患者BMI無(wú)影響，但仍應(yīng)重視糖尿病家族史與臨床IR之間的關(guān)系，因而臨床上對(duì)于有糖尿病家族史的PCOS患者應(yīng)定期進(jìn)行胰島功能監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)異常并及時(shí)治療，使代謝紊亂得到良好控制。

3.3 不同臨床表型患者母親月經(jīng)失調(diào)、父親禿頂脫發(fā)史比較 母親月經(jīng)不規(guī)律和父親早禿是PCOS患者的遺傳表型已由家系連鎖分析認(rèn)定[12]。Carey等[13]對(duì)10個(gè)家系進(jìn)行研究，其中女性以月經(jīng)稀發(fā)、男性以早禿為臨床表型，發(fā)現(xiàn)患者的一級(jí)女性親屬受累率為52%，遠(yuǎn)高于一般人群，故推測(cè)女性月經(jīng)稀發(fā)和男性早禿可能是由影響雄激素產(chǎn)生和活性的同一基因引起，此基因在雄激素合成、代謝及PCOS發(fā)病機(jī)制中的不同作用造成了各自不同的臨床表型。通過(guò)對(duì)大樣本人群的研究，肯定了高雄激素特征可以遺傳，并推測(cè)有月經(jīng)稀發(fā)及男性早禿家族史的子代更容易表現(xiàn)出有高雄激素特征。

雄激素過(guò)高可通過(guò)降低肝臟對(duì)胰島素的降解，減少外周組織對(duì)胰島素的結(jié)合與降解，降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及糖原的合成，提高血清游離脂肪酸濃度等，導(dǎo)致外周組織對(duì)胰島素敏感性降低，加重IR。另一方面，高于生理濃度的胰島素在卵巢水平可促進(jìn)雄激素的合成[14]。從而形成IR、高雄激素血癥之間的惡性循環(huán)。血清基礎(chǔ)胰島素水平升高、高雄激素血癥均可引起肥胖。因此可以認(rèn)為，有月經(jīng)稀發(fā)及男性早禿家族史的子代更容易表現(xiàn)出高雄激素血癥和肥胖。但本研究尚未得出上述結(jié)論，考慮可能與樣本量較小有關(guān)。另外，由于PCOS作為一種復(fù)雜疾病，可能是由兩對(duì)以上致病基因的遺傳信息累積所致，且PCOS的發(fā)病較多受環(huán)境因素的影響，使得其遺傳背景分析中摻入了許多混雜因素，臨床的不同表型可能是環(huán)境因素與多個(gè)致病基因的不同組合共同作用的結(jié)果。

3.4 不同臨床表型患者高血壓家族史比較 迄今為止的研究表明高血壓家族史對(duì)PCOS的發(fā)病有一定影響，且父系高血壓是致女兒患PCOS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，母系高血壓在PCOS組與對(duì)照組間無(wú)顯著差異，研究認(rèn)為可能存在某種單基因異常，使男性發(fā)生高血壓風(fēng)險(xiǎn)增高，對(duì)女性的影響則不如男性明顯，可能與雌激素的降壓作用有關(guān)。

Reaven[15]研究證實(shí)，IR是原發(fā)性高血壓發(fā)生、發(fā)展的始動(dòng)和中心因素，而高雄激素血癥可加重PCOS患者已經(jīng)存在的IR，反之亦然，兩者呈惡性循環(huán)。因此，PCOS患者年輕時(shí)就有明顯的高血壓傾向，妊娠高血壓發(fā)生率也顯著高于對(duì)照組。本研究結(jié)果雖然未顯示家族高血壓更易導(dǎo)致肥胖型PCOS的發(fā)生，但是因肥胖型PCOS患者IR發(fā)生率高，應(yīng)警惕患者尤其是肥胖型患者年輕時(shí)就有發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中僅發(fā)現(xiàn)個(gè)別患者患有高血壓，考慮可能入組患者年齡均較小，病程尚未進(jìn)展到較嚴(yán)重的階段有關(guān)。

3.5 患者早產(chǎn)以及低出生體重對(duì)PCOS發(fā)病的影響 目前關(guān)于PCOS的發(fā)病和早產(chǎn)、低出生體重的關(guān)系說(shuō)法不一，Bazaes等[16]研究認(rèn)為PCOS的發(fā)病和低出生體重及隨后的“追趕性生長(zhǎng)”有關(guān)。早產(chǎn)及低出生體重對(duì)PCOS的發(fā)病的影響及其機(jī)制目前尚不完全清楚，Lummaa[17]認(rèn)為胎兒分化期營(yíng)養(yǎng)及激素的改變將影響基因的表達(dá)，對(duì)胎兒的生理過(guò)程產(chǎn)生終身影響（見(jiàn)圖1）。也有學(xué)者從進(jìn)化的角度解釋低出生體重的原因，認(rèn)為胎兒能監(jiān)測(cè)外環(huán)境的變化并調(diào)節(jié)自身生長(zhǎng)與外環(huán)境相適應(yīng)（節(jié)能反應(yīng)），例如孕婦營(yíng)養(yǎng)不良易致胎兒身材小，這種早期營(yíng)養(yǎng)狀況的改變能影響不同組織細(xì)胞的數(shù)量及分布，并將胎兒成型期感知的信息傳遞下去影響新生細(xì)胞的基因表達(dá)，這種改變有利于胎兒在營(yíng)養(yǎng)不良的情況下生存，但是在正常或營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的情況下是有害的，易引起一些遠(yuǎn)期疾病，例如出生時(shí)身材矮小的肥胖成人易發(fā)生糖耐量異常，患非胰島素依賴性糖尿病。有研究發(fā)現(xiàn)這些人胰島β細(xì)胞數(shù)量較正常人少，合成的胰島素量少，不能承受肥胖負(fù)擔(dān)。

圖1 早期營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)成年后健康及生殖的影響機(jī)制

因追趕性生長(zhǎng)的可能，低出生體重兒成人期發(fā)生肥胖或IR的概率增大，本研究中有早產(chǎn)史的患者在臨床表型上并未表現(xiàn)出肥胖發(fā)生率增高，考慮與樣本量小，或飲食、生活習(xí)慣不同有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的臨床表型與代謝性疾病家族史具有一定相關(guān)性，具有家族肥胖病史的患者更易發(fā)生肥胖型PCOS，且父系肥胖影響更大，提示和代謝相關(guān)的遺傳基因可能在PCOS家族遺傳中扮演重要角色，因而有肥胖家族史的患者應(yīng)及早控制體重，防止病情進(jìn)一步加重。

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Association of family history with clinical phenotype in patients with polycystic ovary syndrome

Objective To investigate the association of family history with clinical phenotypes in patients with polycystic ovary syndrome(PCOS)．MethodsOne hundred and forty six patients with PCOS admitted in Hangzhou First People′s Hospital in 2010—2011 were enrolled in the study．Based on body mass index(BMI),patients were classified as obese group (n=60)and non-obese group(n=86)．The clinical data including height,body weight,hirsutism,acne,the serum fasting insulin (FINS),the serum fasting blood-glucose(FBG)and family history were documented and analyzed．ResultsThe prevalence of hirsutism and acne was high in PCOS patients,but there was no significantly difference between obese and non-obese groups(P＞0．05)．The prevalence of IR in obese patients was significantly higher than that in non-obese patients(P＜0．01)．Patients with family history of obesity were more likely to have obese PCOS (P＜0．05);further analysis showed that patients with family history of paternal obesity had an increased risk of PCOS(P＜0．05),but not for patients with a history of maternal obesity(P＞0．05)．ConclusionThe clinical phenotype is certainly associated with family history in patients with polycystic ovary syndrome．

Polycystic ovary syndrome Family history Phenotype

2012-11-06）

（本文編輯：胥昀）

浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2009C331141）；浙江省醫(yī)學(xué)衛(wèi)生科學(xué)研究基金（2008A107）；浙江省計(jì)生委項(xiàng)目（JSW2012-A026）

310006 南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

張治芬，E-mail:zhangzf@zju.edu.cn