肝復(fù)樂膠囊預(yù)防原發(fā)性肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝損傷

吳孝雄, 陳挺松, 孫保木, 時(shí)良慧, 吳勝兵, 羅 明

（第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科, 上海 200438）

[臨 床]

肝復(fù)樂膠囊預(yù)防原發(fā)性肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝損傷

吳孝雄, 陳挺松, 孫保木, 時(shí)良慧, 吳勝兵, 羅 明*

（第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科, 上海 200438）

目的 觀察肝復(fù)樂膠囊 （黨參、 鱉甲、 重樓、 白術(shù)、 黃芪等組成） 預(yù)防原發(fā)性肝癌患者經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞肝損傷的臨床效果。 方法 觀察組 44 例入院時(shí)已口服肝復(fù)樂膠囊 1 個(gè)月， 對(duì)照組 44 例未服用抗腫瘤中藥。 兩組患者均入院行導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞，比較治療后肝損傷情況。結(jié)果 兩組患者經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后觀察組總膽紅素（25.08 ±10.59 μmol/L）、 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （107.81 ±171.95 U/L）、 天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶 （149.21 ±153.31 U/L），對(duì)照組分別為 （35.30 ±20.18 μmol/L）、 （263.44 ±372.78 U/L）、 （279.78 ±288.07 U/L）， 兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）， 但白蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 結(jié)論 導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前口服肝復(fù)樂膠囊能減輕導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝損傷。

原發(fā)性肝癌;導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞;肝損傷;肝復(fù)樂膠囊

《2012 中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》 顯示， 原發(fā)性肝癌 （primary liver carcinoma， PLC） 居全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病第四位，死亡第二位。手術(shù)切除仍然是最有效且有可能根治的治療方法，但大部分病例被發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期， 失去手術(shù)機(jī)會(huì)［1］。 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化 療 栓 塞 （ transcatheter arterial chemoemboliza-tion） 是無法施行 手術(shù)切 除的原 發(fā)性肝 癌患者 首選治療 手 段［2-3］。 將 導(dǎo) 管 選 擇 性 或 超 選 擇 性 插 入到肝癌供血靶動(dòng)脈后，灌注化療藥和栓塞劑，提高瘤內(nèi)藥物濃度，降低全身副作用。但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)靶病灶栓塞不完全及非靶病灶誤栓情況，從而導(dǎo)致治 療 不 全 及 肝 功 能 損 害 加 重［4-5］，重 復(fù) 導(dǎo) 管動(dòng)脈化療栓塞治療可能導(dǎo)致肝功能惡化及不良事件的發(fā)生，進(jìn)而使患者不再適于后續(xù)的導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療［6］。 肝復(fù)樂是治療原發(fā)性肝癌常用中成藥，根據(jù)目前已發(fā)表的文獻(xiàn)資料，肝復(fù)樂除了在降低肝癌手術(shù)切除及射頻治療后復(fù)發(fā)率的預(yù)防性應(yīng)用外，其余研究均為治療性應(yīng)用。本課題組發(fā)現(xiàn)在導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前較長(zhǎng)時(shí)間服用該藥能有效預(yù)防肝損傷。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)在第 8 屆全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議上通過 的 “ 原 發(fā) 性 肝 癌 臨 床 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) ”［7］進(jìn) 行診斷。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn): 經(jīng)過手術(shù)病理或臨床診斷為原發(fā)性肝癌者;因肝功能下降（ Child-Pugh B級(jí)） 或肝內(nèi)多發(fā)病灶 （ ≥3 個(gè)） 或存在轉(zhuǎn)移 （膽管、門靜脈、淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）等均不適宜外科手術(shù)切除;入院前口服肝復(fù)樂膠囊30 d或從未服用肝復(fù)樂膠囊者; 入院后僅行導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn):已使用其他抗腫瘤中藥，如金龍膠囊、槐耳顆粒、慈丹膠囊、華蟾素片等;口服甲苯磺酸索拉菲尼片者;患者入院后不選擇導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞者;住院期間靜脈補(bǔ)充人血白蛋白者。

1.3 資料 2010 年 8 月—2013 年 9 月在第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院患者中入選88例作為研究對(duì)象， 均原發(fā)性肝癌診斷明確。采用回顧性隊(duì)列研究，根據(jù)患者入院先后順序，入院時(shí)已口服肝復(fù)樂膠囊 30 d者分為觀察組，從未服用肝復(fù)樂者分為對(duì)照組，兩組患者各 44 例。兩組患者入院時(shí) （導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前） 在性別、年齡、 巴塞羅那分期 （ Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）、 合并乙肝、 合并肝硬化及甲胎蛋白方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均 P＞0.05）， 具有可比性。 見表1。

表1 兩組一般情況比較Tab.1 Com parison of the general cond itions of the two groups

1.4 治療方法 所有患者入院后第 2 天抽血化驗(yàn)血常規(guī)、肝功能、腎功能電解質(zhì)、凝血功能、甲胎蛋白、乙肝兩對(duì)半，檢查胸片、心電圖和腹部超聲。3 d后行導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù):采用塞爾丁格 （ Seldinger） 方 法， 經(jīng) 右 股 動(dòng) 脈 穿 刺 插 管，導(dǎo)管置于腹腔干動(dòng)脈造影，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及供血?jiǎng)用}后，超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)給予灌注化療栓塞劑，碘化油 5～10 m L， 吡柔比星20 ～40 mg， 羥基喜樹堿10 mg、奧沙利鉑 50 ～100 mg。 導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞當(dāng)天開始，常規(guī)水化處理。兩組患者均在導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前2天開始應(yīng)用靜脈滴注藥物治療，給予谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、維生素等常規(guī)保肝藥物。

肝復(fù)樂膠囊由二十一味中藥組成:黨參、鱉甲（醋制）、 重樓、 白術(shù) （炒）、 黃芪、 陳皮、 土鱉蟲、大黃、桃仁、半枝蓮、敗醬草、茯苓、薏苡仁、郁金、蘇木、牡蠣、茵陳、木通、香附（制）、 沉香、 柴胡。 生產(chǎn)廠家: 湖南康普藥業(yè)一笑堂制藥有限公司。批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060389。 規(guī)格: 每 粒 裝 0.5 g。 用 法 用 量: 口服， 6 粒/次， 3 次/日。 入院前 30 d 開始服用， 療程一個(gè)月， 入院后3 d行導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。

1.5 觀察指標(biāo) 導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前后均檢測(cè)總膽紅素 （TBIL）、 白蛋白 （ALB）、 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （ALT）、 天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶 （AST）。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用 SPSS 16.0 統(tǒng) 計(jì) 軟 件進(jìn)行分析。 計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差 （） 表示， 用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)， 計(jì)數(shù)資料用 χ2檢驗(yàn)， P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前肝功能比較 兩組患者入院后 （導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前） 在肝功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）， 見表 2。

表2 兩組導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前肝功能指標(biāo)比較Tab.2 Com parison of liver function betw een the two groups before transcatheter arterial chemoembolization

2.2 導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝功能比較 導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后第2～3天抽血化驗(yàn)，對(duì)照組抽血化驗(yàn)時(shí)間 為 （2.59 ±0.58 ） d， 觀 察 組 為 （ 2.32 ± 0.52） d， 經(jīng)獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)， 兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 兩組患者導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后 TBIL、 ALT、 AST比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）， 但 ALB比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）， 見表 3。

表3 兩組導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝功能指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of liver function between the two groups after transcatheter arterial chemoembolization

2.3 導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前肝功能正常例數(shù)與異常例數(shù)的比較 兩組患者入院后 （導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前） TBIL、 ALB正常例數(shù)和異常例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）， 而 ALT、 AST正常例數(shù)和異常例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05 ～0.01）， 見表 4。

表4 兩組導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前肝功能正常例數(shù)與異常例數(shù)的比較Tab.4 Normal cases Vs abnormal casesw ith liver function in the two groups before transcatheter arterial chemoembolization

2.4 兩組患者導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝功能正常例數(shù)與異常例數(shù)的比較 導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后觀察組在 TBIL、 ALB、 ALT、 AST正常例數(shù)明顯多于對(duì)照組， 2 組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），見表5。

表5 兩組導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝功能正常例數(shù)與異常例數(shù)的比較Tab.5 Normal cases Vs abnormal caseswith liver function in the two groups after transcatheter arterial chemoembolization

3 討論

《素問·四氣調(diào)神大論篇第二》［8］記載: “是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐， 不亦晚乎！” 這種樸實(shí)中醫(yī)“治未病” 思想是中醫(yī)理論體系中重要的組成部分之一，被歷代醫(yī)家所重視，在醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)揮著重要的指導(dǎo)作用。當(dāng)前惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，其發(fā)病率高、 病死率高，運(yùn)用中醫(yī) “治未病” 理論來進(jìn)行防治，其內(nèi)容逐漸豐富，可以概括為3個(gè)階段 5 個(gè)原則［9］，如在全身靜脈化療前運(yùn)用中藥，能減輕化療副作用［10］。 本研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前較長(zhǎng)時(shí)間服用中成藥 “肝復(fù)樂”，能減輕導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝損傷， 是 “治未病” 理論在肝癌防治中的臨床應(yīng)用。

肝復(fù)樂膠囊在減輕導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝損傷方面取得較好療效，主要有以下4個(gè)方面的因素:第一，符合中醫(yī)辨證論治原則。肝復(fù)樂膠囊具有健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒的功效。原發(fā)性肝癌患者在入院時(shí) （導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療前）中醫(yī)辨證可分為血瘀證、脾虛證、濕熱證、肝郁氣滯證及陰虛證五型， 前四種證型共占 87.69%［11］， 除陰虛證外，其余證型均適宜運(yùn)用肝復(fù)樂治療。本研究中，因大部分患者藥證相合，故療效滿意。第二，肝復(fù)樂具有抗炎、抗纖維化作用。 楊俊等［12］運(yùn)用肝復(fù)樂膠囊治療慢性乙型肝炎、肝硬化，證實(shí)其具有減輕肝細(xì)胞炎癥及抗肝纖維化的作用，且能使ALT、 AST、 TBIL明顯下降， 優(yōu)于安慰劑對(duì)照組（P＜0.05）。 本研究中， 大多數(shù)患者伴有乙肝、 肝硬化， 在入院時(shí) （導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前）， 觀察組已服用肝復(fù)樂一個(gè)月，盡管其肝功能相關(guān)指標(biāo)具體數(shù)值與對(duì)照組相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其中 ALT和 AST正常例數(shù)明顯多于對(duì)照組， 且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示出肝復(fù)樂對(duì)乙肝、肝硬化具有一定的治療作用，改善了肝臟環(huán)境，從而提高了患者對(duì)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞的耐受程度。第三，肝復(fù)樂具有抗癌作用。癌細(xì)胞活躍、癌塊進(jìn)展也可以引起肝功能損害。臨床多項(xiàng)研究報(bào)道了肝復(fù)樂的抗癌作用。本研究顯示觀察組甲胎蛋白在入院時(shí)低于對(duì)照組，提示癌細(xì)胞的活躍性得到了抑制，為減輕導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝損傷奠定了較好的基礎(chǔ)。第四，肝復(fù)樂能減輕導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝損傷。 張傳光等［13］研究顯示，中晚期原發(fā)性肝癌患者在導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療的同時(shí)口服肝復(fù)樂， 連服 2 個(gè)月， ALT、GGT明顯下降。 本研究中， 觀察組導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后 TBIL、 ALT、 AST均顯著低于對(duì)照組， 且肝功能正常例數(shù)均高于對(duì)照組，提示肝復(fù)樂能有效減輕導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝損傷。 雖然 ALB在治療后兩組中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮其半衰期較長(zhǎng)和化驗(yàn)天數(shù)較短所致。

總之，本研究顯示，口服肝復(fù)樂膠囊對(duì)原發(fā)性肝癌患者導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞后肝損傷有預(yù)防作用，有利于提高患者對(duì)化療栓塞反應(yīng)的耐受性和增強(qiáng)治療信心，增加后續(xù)其他抗癌治療機(jī)會(huì)或后續(xù)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療次數(shù)。本研究為初步探討，還需要大樣本、前瞻性的臨床研究和深入的機(jī)制研究。

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Ganfule Capsules prevent the hepatic injury in patientsw ith prim ary liver carcinom a receiving transcatheter arterial chem oem bolization

WU Xiao-xiong， CHEN Ting-song， SUN Bao-mu， SHILiang-hui， WU Sheng-bing， LUOMing*

AIM To observe the clinical efficacy of Ganfule Capsules（ Codonopsis Radix， Trionycis Carapax，Paridis Rhizoma， Atractylodismacrocephalae Rhizoma， Astragali Radix， etc.） in preventing hepatic injury among patientswith primary liver carcinoma（PLC）receiving transcatheter arterial chemoembolization （TACE）.METHODS At the time of admission， 44 patients of the observation group had taken Ganfule Capsules orally for one month， while another 44 cases of the control group did not receive any anti-tumor herbs.TACE was performed on them after admission and then comparison of liver injury induced by the surgery.RESULTS After TACE，the total bilirubin of the observation group was（25.08 ±10.59 μmol/L） ， the alanine aminotransferase was（107.81 ± 171.95 U/L）， and aspartate transferase was（149.21 ±153.31 U/L）;while the figures for the control group were（35.30 ±20.18 μmol/L）， （263.44 ±372.78 U/L） ， and （279.78 ±288.07 U/L）， respectively.The difference between the two groups was statistically significant（ P＜0.05 ） ， but albumin was an exception （P＞0.05）.CONCLUSION Ganfule Capsules taken before TACE can alleviate its late liver injury

primary liver carcinoma（ PLC） ;transcatheter arterial chemoembolization （ TACE） ;hepatic injury;Ganfule Capsule

R287

:A

1001-1528（2014）12-2475-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.12.007

2014-01-24

吳 孝 雄 （ 1982—）， 男， 碩 士， 主 治 醫(yī) 師， 研 究 方 向: 中 西 醫(yī) 結(jié) 合 防 治 肝 癌。 Tel:15000633643， E-mail:beary999@ 163.com

*通信作者: 羅 明 （1964 —） ， 男， 博士， 副教授， 研究方向: 肝膽疾病中西醫(yī)結(jié)合治療。 E-mail:romi915@126.com

（ Traditional Chinese and Western Medicine Integrated Department， Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital， The Second Military Medical University，Shanghai 200438， China）