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福建省耐藥結核病流行病學科發展報告
福建省防癆協會
結核病是嚴重危害我國人民身體健康的重大傳染病之一,我國肺結核患者數僅次于印度,位居世界第二高位。近年來耐藥結核病的發生,使得現代結核病學發生著深刻的變化。流行病學在結核病防治和健康促進方面發揮了巨大的作用。在學科的相互融合和發生發展過程中,同時也是疾病防治發展的需要,耐藥結核病流行病學科應運而生。當前,耐藥結核病流行病學科已成為一門新興的重要的學科,它集中了基礎醫學、臨床醫學、流行病學、分子生物學等邊緣學科的理論和技術,形成一套自身的理論和體系,并在不斷發展中。
相關概念:
耐藥結核?。╠rug-resistant tuberculosis, DR-TB)是指體外試驗證實結核病患者感染的結核分支桿菌對1種或多種抗結核藥物耐藥。
耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR- TB)是指體外證實結核病患者感染的結核分支桿菌至少對一線抗結核藥物中的異煙肼和利福平耐藥。
廣泛耐藥結核?。╡xtensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB)于2006年由美國CDC首次提出,是指體外證實結核病患者感染的結核分支桿菌至少對一線抗結核藥物中的異煙肼和利福平耐藥以外,且對任一氟喹諾酮類藥物(氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星),還同時至少對1種二線抗結核注射劑(卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星)耐藥。
世界衛生組織(WHO)與國際防癆疾病聯合會(IUATLD)于1994年啟動了全球結核病耐藥性監測項目,這一項目按“WHO/IUATLD全球結核病耐藥監測指南”的統一要求,在不同地區按照標準的方法進行抽樣和選例,然后在當地實驗室用標準化的方法進行結核分支桿菌的細菌學檢查,包括涂片、培養、菌種的初步鑒定、藥物敏感性試驗等,以獲得相關抗結核藥物的耐藥率。
監測結果的評價:是以完成耐藥試驗病人數為基數,計算各耐藥指標所占百分率。內容包括:異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇任一藥的初始耐藥率、獲得性耐藥率、總耐藥率。
進行耐藥率評價時,進一步對不同年齡、性別、地區病人進行耐藥率分析,在實施直接面試下的短程化療(DOTS)管理下評價菌陽新病例抗結核化療實施性研究的效果等。
對本地區耐藥監測作長期、定期考察,以評價耐藥流行率的動態發展趨勢。
我國于2007年~2008年在全國范圍內抽取31個?。ㄗ灾螀^、直轄市)共70個縣(區)作為調查點開展結核病耐藥性基線調查,福建省的長汀縣、龍海市是其中的兩個調查點。這是我國第一次專門針對耐藥結核病開展的基線性調查。此次調查采用分層整群抽樣方法,對納入調查的涂陽肺結核患者按照國家結核病防治規劃的要求進行常規登記、分類、報告、治療和管理;同時按照要求填寫相關表格,收集信息,并對其痰標本進行結核分支桿菌分離培養,采用國際認可并廣泛使用的方法進行藥物敏感性試驗,以獲得能夠反映全國初治和復治結核病患者耐藥情況的數據資料,分析耐藥結核病的流行狀況,為全國結核病防治規劃的制定和完善提供科學依據。
2.3.1全國結核病流行病學歷次抽樣調查(福建省調查點)
福建省分別于1979年、1984年~1985年、1990年、2000年和2010年參加了全國歷次的結核病流行病學抽樣調查。其中,2000年第四次流行病學抽樣調查是第一次能夠反映結核病耐藥性疫情的資料,但是流調的主要設計是為了了解肺結核的患病率,因此用流調來源的少量樣本進行結核病耐藥性研究的代表性比較差。
2.3.2福建省結核病耐藥性監測項目
我省于2008年9月~2009年8月對全省9個設區市的9個監測點開展耐藥性監測。這是我省在繼2007年~2008年耐藥性基線調查之后第一次于全省范圍內專門開展的耐藥性監測工作,采用分層整群抽樣方法,對納入調查的涂陽肺結核患者按照國家結核病防治規劃的要求進行常規登記、分類、報告、治療和管理;同時按照要求填寫相關表格,收集信息,并對其痰標本進行結核分支桿菌分離培養和菌型鑒定,采用WHO /IUATLD 推薦的比例法對一線抗結核病藥物(異煙肼、鏈霉素、利福平和乙胺丁醇)進行耐藥性檢測,以初步獲得能夠反映我省初治和復治結核病患者耐藥情況的數據資料,分析耐藥結核病的流行狀況,為我省結核病防治規劃的制定和完善提供科學依據。
2.3.3參加WHO /IUATLD全球結核病耐藥性監測項目
在全球基金和福建省自然科學基金(陳求揚等主持的課題)的支持下,我省于2010年加入了全球結核病耐藥性監測項目,建立省級耐藥監測領導小組與技術指導小組,制定實施方案,采用分層整群抽樣選取30個縣(區)作為監測點。省級參比實驗室接受國家參比實驗室的指導,同時省級業務人員和各監測點的相關人員(醫生、檢驗人員等)接受國家的統一培訓。按照國家結核病防治規劃的要求進行常規登記、分類、報告、治療和管理;同時按照要求填寫相關表格,收集信息,并對其痰標本進行結核分支桿菌分離培養和菌型鑒定,采用WHO /IUATLD 推薦的比例法對一線抗結核病藥物(異煙肼、鏈霉素、利福平和乙胺丁醇)和二線抗結核藥物(氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素)進行耐藥性檢測,以獲得我省初治和復治結核病患者耐藥情況的數據資料,分析耐藥結核病的流行狀況,為進一步完善我省結核病防治規劃提供科學依據。
2010年3月,WHO發布了《耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病:2010年全球監測與反應報告》,該報告估計,2008年全球約有940萬例新發結核病例,44萬MDR-TB病例,將近一半的MDR-TB病例發生在中國和印度。初治、復治肺結核耐藥率分別為17%、35%,耐多藥率分別為2.9%、15.3%.
2007年~2008年全國結核病耐藥基線調查顯示,涂陽肺結核患者分離的結核分支桿菌總耐藥率為37.79%,其中初治總耐藥率為35.16%,復治肺結核總耐藥率為55.17%。涂陽肺結核總耐多藥率為8.32%,其中初治肺結核總耐多藥率為5.71%,復治總耐多藥率為25.64%??倧V泛耐藥率為0.68%,其中初治患者為0.47%,復治患者為2.06%。
3.3.1福建省9個耐藥監測點的監測結果
為初步了解我省結核病耐藥情況,于2008年9月~2009年8月在全省9個設區市各選擇1個縣(市、區)作為監測點(9個監測點分別為福州的長樂市、廈門的同安區、寧德的福安市、莆田的仙游縣、泉州的南安市、漳州的漳浦縣、龍巖的上杭縣、三明的尤溪縣和南平的延平區)進行結核病耐藥性監測。本次納入監測病例分離的結核分枝桿菌復合群菌株中,對異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)和鏈霉素(S) 4種監測藥物均敏感的菌株有813株(80.2%) ,耐藥菌株201 株(19.8%),其中MDR菌株47株(4.6%)。在939例初治患者中,初始耐藥率為17. 9% (168/939),初始耐多藥率為3. 4% (32/939);在75例復治患者中,獲得性耐藥率為44.0% (33 /75),獲得性耐多藥率為20.0%(15/75)。4種抗結核藥物的耐藥率順位由高到低依次為: H(11.0%)、S(10.2%)、R(7.2%)、E(5.4%);初始耐藥順位為: S(9.8%) 、H(9.4%)、R(5.3%)、E(4.0%);獲得性耐藥順位為: H(32.0%)、R(30.7%)、E(22.7%)、S( 16.0%)。經c2檢驗顯示,不同性別、不同年齡組患者菌株耐藥率、耐多藥率間差異均無統計學意義; 不同地區患者菌株總的耐藥率、耐多藥率間差異無統計學意義; 但閩南地區獲得性耐藥率和耐多藥率最高,明顯高于閩西地區(c2=4.15、5.95,P<0.05)。本次監測結果表明我省初始耐藥率和耐多藥率在國內處于較低水平,獲得性耐藥率和耐多藥率處于中低水平,但初始與獲得性耐藥率和耐多藥率指標仍高于國際平均水平(耐藥率分別為17%、35%,耐多藥率分別為2.9%、15.3%),表明福建省結核病耐藥形勢尚不容樂觀,同時耐藥結核病分布具有廣泛性,閩南地區獲得性耐藥率和耐多藥率最高,明顯高于閩西地區,值得引起關注,這可能與該地區流動人口結核病患者多、流動性大難于督導管理有關。
3.3.2福建省30個監測點的監測結果
2010年,福建省在全球基金項目的支持下,加入WHO/ IUATLD全球結核病耐藥性監測項目。每個監測點入選初治涂陽患者41例,共計劃入選初治涂陽患者1230例,復治涂陽患者全部納入。采用比例法對異煙肼(H)、利福平(R)、鏈霉素(S)、乙胺丁醇(E)、氧氟沙星(Ofx)、卡那霉素(Km)進行耐藥性檢測。本次監測實際共入選患者1579例(初治1223例、復治356例)。其中,污染率為2.3%(36/1579),涂陽培陰率3.9%(61/1579);進行藥敏試驗1452例,鑒定為結核分枝桿菌復合群1389例,初治患者占79.8%(1109/1389),復治患者占20.2%(280/1389)??傮w耐藥率24.0%(333/1389),耐多藥率5.7%(79/1389),廣泛耐藥率0.1%(1/1389),其中初始耐藥率為20.7%(230/1109),初始耐多藥率為3.2%(35/1109),獲得性耐藥率為36.8%(103/280),獲得性耐多藥率為15.7%(44/280),獲得性廣泛耐藥率為0.4%(1/280)。共發現耐藥譜型41種,包括單耐藥6種、多耐藥24種、耐多藥11種(含廣泛耐藥1種)。
從以上國內外監測結果來看,全國結核病耐藥水平各項均高于全球,福建省結核病耐藥水平較低,低于全國平均水平但仍高于全球,而且耐藥譜呈多態性和復雜性。因此,我省今后要進一步加強耐藥結核病的防治工作,以便降低其流行與傳播。
現代結核病控制策略(DOTS 策略)是結核病患者發現、治愈以及預防耐藥發生和傳播的最有效方法。1994年在全球推薦使用,2004年我省達到以縣為單位DOTS覆蓋率100%,2005年我國達到以縣為單位DOTS覆蓋率100%。隨著全球耐藥結核病以及耐多藥結核病的疫情日益加重,WHO于1998年提出了實行現代結核病控制加強策略(DOTS-PLUS)。與DOTS策略相似,DOTS-PLUS策略也是由5個要素組成,但更為復雜:①持續不變的政府承諾;②合理的患者發現策略,包括通過有質量保證的培養和藥敏方法進行正確、及時的診斷;③在正確的患者管理情況下,二線抗結核藥物使用的合理治療策略;④有質量保證的抗結核藥物的不間斷供應;⑤標準的登記報告系統。2006年,WHO編印了《耐藥結核病規劃管理指南》,為全球不同結核病流行疫情以及不同規劃特征的地區提供了耐藥結核病發現、診斷、治療和管理的規范化技術操作方法。同年,WHO提出了“全球2006年至2015年遏止結核病行動計劃”。新的遏止結核病策略指出,為應對耐多藥結核病的挑戰,需要推廣DOTS-PLUS策略,并提出從2006年到2015年,全球將發現160萬耐多藥結核病患者,并對其中的80萬進行治療。
2009年4月,在耐多藥/廣泛耐藥結核病高負擔國家部長級會議上,與會的各國政府發表了一份行動倡議。該倡議得到國際衛生和援助機構以及NGO高層代表的支持,其中提出所有國家將爭取做到以下內容:①到2015年之前實現普遍獲得耐多藥/廣泛耐藥結核病的診斷和治療;②確保消除影響結核病治療的資金障礙;③確保制定一個耐多藥/廣泛耐藥結核病綜合管理和治療框架;④確保對足夠的工作人員進行培訓和部署;⑤加強實驗室系統;⑥確保與所有伙伴開展合作;⑦確保制定和實施空氣傳播感染控制政策;⑧確保高質量抗結核病藥物的充足供應;⑨加強有關機制,確保對結核病藥物的提供情況加以監管;⑩確保將宣傳、交流和社會動員納入政策和計劃;以及開發抗擊耐多藥/廣泛耐藥結核病所需要的新工具。該行動倡議標志著在協調和規劃耐多藥/廣泛耐藥結核病的預防、治療和護理方面向前邁進了一大步,它也是國際社會的承諾,即到2015年之前耐多藥結核病患者普遍獲得診斷和治療。
4.2.1廈門市耐多藥結核病防治點的啟動與運行
我省第一個耐多藥結核病防治點是廈門市,于2009年10月正式啟動了第七輪全球基金結核病控制項目。省政府高度重視耐多藥結核病防治工作,承諾落實相應的配套經費,同時成立了省全球基金項目辦領導小組和技術專家小組,省項目辦制定下發了“福建省第七輪中國全球基金結核病項目一期工作實施”,并組織有關人員進行了學習。廈門市耐多藥結核病防治點的模式采用新型結核病防治模式——“三位一體”,也就是疾控中心、定點醫院和社區衛生服務中心明確職責和分工,同時衛生局負責協調的工作模式。這種工作模式對于耐多藥結核病患者的治療管理取得了一定的成效,受到了國家的好評。截至到2013年4月30日,廈門市共推薦可疑耐多藥結核病患者484例,開展細菌培養401例,培養陽性310例全部開展藥物敏感試驗,尚有3例等待培養結果。確診的MDR患者185例,其中MDR168例,XDR17例。納入治療的MDR患者134例,尚有5例等待治療,46例因治療中斷、返鄉等原因失訪,其中大多為流動人口患者回鄉或外出失訪,部分患者拒絕治療。
由于耐多藥結核病的治療周期長達2年甚至3年以上,使用藥物數量多,不良反應多,治療費用也多,因此患者治療的依從性很低,這突出反映了廈門耐多藥結核病防治存在的一大挑戰是對流動人口患者的治療管理難度大。
4.2.2泉州市和漳州市耐多藥結核病防治點的啟動和運行
在省政府和當地政府的高度重視下,2011年泉州市和漳州市申報耐多藥結核病防治點成功,于2012年1月正式啟動并開始運行。截至2013年4月30日,泉州市共開展耐多藥可疑者培養355例,培養陽性210例,陰性100例,等待結果45例,對培養陽性的210例均開展藥敏試驗和菌型鑒定,共診斷MDR患者36例,XDR患者4例,已納入治療MDR患者20例,等待治療4例,未納入治療12例,其中死亡1例,失訪3例(均為流動人口),拒絕治療6例,在廈門治療2例。漳州市共開展耐多藥可疑者培養88例,培養陽性55例,陰性19例,等待結果14例,對培養陽性的55例均開展藥敏試驗和菌型鑒定,共診斷MDR患者16例,XDR患者0例,已納入治療MDR患者13例,等待治療3例。
人力資源是衛生事業發展動力的源泉,是醫療機構可持續發展的根本保障,結核病防治機構人力資源的建設是決定其目標完成和實施質量的關鍵。落實人力和財力支持的政府承諾,是DOTS策略的核心內容之一。為了提高結核病防治質量,省衛生廳規定:“縣級結防科辦公場所至少4間;X光機、雙目顯微鏡須保證能正常運轉;各級結核病防治機構要配備經省級專業培訓、考試合格、具有執業醫師或助理執業醫師資格的人員,才能從事結核病防治工作;20萬以下人口的縣(市、區)配備3人,20萬以上的縣(市、區)配備5人?!睆?001年到2009年,我省結核病防治機構及其能力建設得以加強,省、市、縣三級結防機構相應設備增加了315.3%;結防人員綜合素質明顯提高,專職人員增加了39.1%;高學歷、高職稱比例也明顯提高,大學本科及以上學歷人員比例從12.9%提高到20.4%,中高級職稱人員比例從35.4%提高到43.1%。
由于我省結核病防治經費投入不足,各級耐藥結核病防治人員存在配備不足、超負荷工作等問題;高學歷、高職稱人才仍然缺乏,尤其是在基層機構,學科帶頭人學歷偏低,業務素質有待提高。由于耐藥結核病防治人員缺乏相應的激勵機制,業務人員的積極性普遍不高,人才流失嚴重,尤其是實驗室檢驗人員缺失更為嚴重。
根據耐藥結核病防治工作的需要和學科發展趨勢的要求,我省實驗室設施設備配置普遍低下,普遍停留在結核病檢驗的初級階段,大部分只開展痰涂片鏡檢工作,除省CDC專業機構、福州結核病醫院、廈門市杏林醫院外,到2013年,全省86個縣中僅有50個縣(市、區)可以開展培養工作,9個市中僅4個設區市可以開展藥敏及菌型鑒定工作。生物安全2級及以上的負壓實驗室、生物安全柜、快速分子診斷儀器以及其他新的檢測檢驗技術設備等配備不足,阻礙了我省實驗室能力建設。
目前我省9個地市、86個縣市區的專業機構診斷和治療的質量水平參差不齊。為了使全省各級專業機構的診斷和治療具有很好的可操作性,需要將診斷和治療統一路徑,進行標準化建設,同時需要加強專業培訓,提高各級專業機構的業務水平。
在未來的發展中,要抓住國家醫改機遇,增加政府專項經費投入,在抓好一般肺結核防治的基礎上,緊密結合本學科實際重大問題,加大基礎應用研究力度,力爭在各專業小組尤其是耐多藥結核病現場流行病學和耐多藥結核病分子流行病學等領域內形成更突出的特色,獲得具有高水準的研究成果,力爭實現成果轉化,增強學科的發展能力。
以往的研究表明,流行病學的研究離不開現場,耐藥現場流行病學方向的研究可以充分利用預防醫學的群體和以預防為主等思想來研究耐藥結核病的發生、傳播等規律,更好地保護好易感人群,做好健康促進。同時通過開展現場流行病學的研究,為我省耐藥結核病控制策略的制定提供科學依據。我省在這方面已經開展了相關的研究,如鄭金鳳等的課題“福建省結核病控制策略的擴展與應用”獲得了福建省科學技術進步獎三等獎;林勇明等申報立項的衛生廳創新課題 “畬族人群結核病流行與控制工作的可持續性研究”,戴志松等申報立項的衛生廳青年科研基金課題“實施‘三位一體’新型結核病防治服務模式及其影響因素研究”。
結核病耐藥的發生機制十分復雜,有人為的因素,也有細菌學等方面的原因。分子流行病學為結核病耐藥的分子機制研究提供了思路和方法。研究表明,結核病耐藥的快速診斷技術無不與分子流行病學有關。我省關于耐藥結核病分子流行病學方面的研究也開展了不少,如陳求揚等主持完成的福建省自然科學基金課題“福建省耐多藥肺結核現狀調查及基因分型與耐藥性相關基因突變情況的研究”明確了我省耐多藥肺結核疫情與分子流行病學情況,該課題于2013年3月結題,目前已經在國家核心專業期刊發表3篇論文,2篇SCI論文;魏淑貞等申報立項的衛生廳青年科研基金課題“福建省結核病耐藥性調查與基因突變的研究”,通過該研究,了解我省耐藥結核病的主要突變基因和突變位點,為下一步建立適合我省的快速診斷方法提供參考;趙永等申報立項的衛生廳青年科研基金課題“耐多藥結核分枝桿菌對二線抗結核藥物的表型與基因型耐藥關系研究”等。利用分子生物學技術來研究耐藥結核病的指紋圖譜,結合現場流行病學,研究耐藥結核病的傳播規律是目前研究的熱點之一。
在我省,耐藥結核病流行病學是一門新的學科,發展起步較晚,發展不均衡,在國內也處于劣勢,因此我們應明確耐藥結核病流行病學的地位,緊跟國際發展的趨勢,緊密結合實際工作情況,在現有省結核病專家小組的技術指導下,組織省內有關流行病學、臨床、實驗室等方面的專家研究制定我省耐藥結核病流行病學與臨床治療的實施方案,規范全省的監測、實驗室檢測、臨床治療用藥;注重專業人才的培養,促使學科朝著更好的方向發展。
學科發展的基礎是專業人才,針對我省耐藥結核病流行病學科專業人才數量不足、高素質人才缺乏和專業隊伍發展不平衡等情況,要立足于自我培養,依托醫學院校,團結協作,加強??漆t師培訓和繼續醫學教育,加快人才培養步伐,進一步提高學科隊伍的學歷結構。學科發展的關鍵是學科帶頭人,人才隊伍建設要培養能團結和帶領全體專業人員打硬仗的學科帶頭人。爭取到2020年,要在省級培養出3~5名,在各個地市分別培養出2名思想作風好、專業造詣深、組織能力強的技術骨干擔任學科帶頭人, 要輕名利、顧大局、善寬容、講原則、納群言,真正起到“以人帶科”的作用。
要在2015年全省結核病規劃終期時,9個地市級和86個縣級結核病實驗室生物安全達到2級標準,分別能開展結核菌培養、藥敏、菌型鑒定;同時要引進新技術、新檢測儀器設備,如BACTEC MGIT960系統開展快速藥敏診斷,利用PCR測序進行耐藥基因快速檢測開展分子診斷技術;利用間隔寡核苷酸分型技術和MIRU-VNTR分型技術進行結核分支桿菌基因型的分析;利用免疫學診斷方法T-SPOT輔助診斷潛伏結核分支桿菌感染和活動性結核病。
必須對耐藥結核病防治工作的所有環節實行全程質量控制、評價、監督和管理,要增強和提高學科的綜合水平、整體實力和 “含金量”。保證人民的生命安全,關鍵是堅持以質量為中心的指導思想,把質量管理作為科學管理的核心,實施標準化、規范化和制度化管理。規范是醫療質量的基礎,技術常規是醫療質量的核心,要進一步規范技術標準、操作規程和規章制度,降低醫療事故、意外、醫療糾紛和法律訴訟的發生,保證病人的安全。同時加強生物安全和感染控制,確保醫療環境、防治人員和患者的安全。
耐藥結核病防治工作是一個長期、復雜、艱難的過程,我們的工作任重而道遠,同時我們面臨的是一個高速發展的時代,學科也將發生更深、更廣的發展和變化,我們需要做好充分的準備,以飽滿的熱情和全面的技能來迎接這個挑戰,為開創耐藥結核病流行病學科建設與發展的新局面、實現學科醫教研全面協調發展而共同努力。
[1] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug resistant tuberculosis: emergency update 2008.Geneva, World Health Organization, 2008(WHO/HTM/TB/2008.402)
[2] 中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008年)[M].北京:人民衛生出版社,2010.
[3] 劉劍君.耐藥結核病的流行現狀/唐神結.耐藥結核病防治手冊[M].北京:人民衛生出版社,2009.
[4] 梁慶福,陳求揚,趙永,等.福建省結核病耐藥性監測結果分析[J].中國公共衛生,2012,28(4):420-422.
[5] 陳求揚,林淑芳,梁慶福,等.福建省結核病耐藥監測報告[J].中國防癆雜志,2013,35(7):511-515.
[6] 林淑芳,陳求揚,杜永成,等.福建省實施DOTS策略對結防機構及其人力資源的影響[J]. 海峽預防醫學雜志,2012,18(3):68-69.
課題組成員:
1.鄭金鳳,福建省防癆協會理事長,福建省疾病預防控制中心主任醫師。
2.陳求揚,福建省防癆協會副理事長兼秘書長,福建省疾病預防控制中心主任醫師。
3.黃智忠,福建省防癆協會理事兼副秘書長,福建省疾病預防控制中心主管醫師。
4.林淑芳,福建省防癆協會理事,福建省疾病預防控制中心副主任醫師。
5.魏淑貞,福建省疾病預防控制中心主管醫師。