產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌兒童尿路感染臨床特點及預測因素分析

余靈芳 陳敏廣 楊青 莊捷秋

產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌兒童尿路感染臨床特點及預測因素分析

余靈芳 陳敏廣 楊青 莊捷秋

目的 總結產超廣譜β-內酰胺酶（Extended-Spectrum β-Lactamase，ESBLs）大腸埃希菌兒童尿路感染（Urinary tract infection，UTI）病例的臨床特點及相關預測因素,旨在從臨床特點中早期識別產ESBLs細菌感染病例，指導經驗性治療。 方法 收集195例尿培養陽性病例，對其中112例大腸埃希菌感染病例進行回顧性分析，對比產ESBLs組與非產ESBLs組的臨床特點，采用χ2檢驗及多元逐步logistic回歸分析產ESBLs大腸埃希菌感染的預測因素。 結果 195例中，大腸埃希菌為112例(占57．44%)，其中產ESBLs菌株79例（占70．54%）。發病年齡＜2歲、培養前使用抗生素、存在尿路異常者更易致產ESBLs菌株感染，產ESBLs大腸埃希菌感染組年齡更小，培養前使用抗生素及存在尿路異常的比例更高，臨床上發熱、血CRP值升高的表現更顯著，非產ESBLs大腸埃希菌組經驗性治療有效率較高，平均住院日更短（P＜0．05或0．01）。多因素logistic回歸分析提示培養前使用抗生素、尿路異常、發熱、血CRP升高為產ESBLs菌株感染的預測因素（OR=4．657、2．961、5．721、1．442，P＜0．05）。 結論 對于年齡＜2歲、發熱性尿路感染、存在尿路異常，培養前使用過抗生素，血CRP值較高水平的病例，更有可能提示產ESBLs大腸埃希菌感染，可以選擇β-內酰胺酶抑制劑復合物類抗生素或碳青霉烯類抗生素作為經驗性治療藥物，而沒有這些特點的病例，傾向于非產ESBLs大腸埃希菌感染，頭孢三代抗生素可作為選擇藥物。

大腸埃希菌 ESBLs 尿路感染 兒童

尿路感染（urinary tract infection，UTIs）是兒科常見感染性疾病之一，早期診斷和盡早使用抗生素能有效控制病情，減少腎瘢痕產生及腎臟功能損害[1]。在得到尿檢病原學結果之前，選擇合適的抗生素進行經驗性治療非常重要。UTIs最常見的病原菌為革蘭陰性細菌，其中大腸埃希菌最多見[2]。大腸埃希菌有多種耐藥機制，其中包括產超廣譜β-內酰胺酶（Extended-Spectrum β-Lactamases,ESBLs）的產生[3]。在臨床工作中，產ESBLs的大腸埃希菌不但常見于醫院獲得性UTIs，也已成為社區獲得性（community-acquired，CA）UTIs常見的病原菌[4]。非產ESBLs大腸埃希菌對常用β-內酰胺類抗菌藥物仍保持著很好的敏感性，但產ESBLs菌對其耐藥，治療相對困難。目前國內關于兒童CA產ESBLs大腸埃希菌感染病例臨床特點的文獻報道較少?；诋aESBLs大腸埃希菌檢出率增多趨勢，探討產ESBLs大腸埃希菌感染的臨床特點及分析其預測因素顯得很有必要。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集我科2011-01—2012-12住院患兒尿培養陽性菌株195例，臨床診斷均符合諸福棠實用兒科學尿路感染診斷標準：（1）中段尿培養菌落計數≥105/ml。（2）離心尿沉渣白細胞數＞5個/HP，或有尿路感染癥狀者。具備上述（1）（2）可以確診。如無（2）則再作尿細菌計數復查，如仍≥105/ml，且2次的細菌相同者，可以確診[5]。

1.2 方法 所有患兒住院后均留取清潔中段尿送檢細菌培養。以VITEK 2全自動微生物鑒定儀進行菌株鑒定及藥敏試驗。選取其中培養結果為大腸埃希菌的病例作為研究對象，再按照是否檢出ESBLs，分為產ESBLs組及非產ESBLs組，比較兩組臨床特點（包括既往病史、發病年齡、臨床表現、輔助檢查、影像學檢查等）。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件，測得計數資料采用構成比（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；連續數據（CRP、平均住院日）采用中位數（四分位數）表示，比較采用Wilcoxon rank-sum檢驗；并對參數進行多元逐步logistic回歸分析，計算優勢比（OR）。

2 結果

2.1 致病菌的種類及構成比 195株中，以革蘭陰性桿菌為主（占76.92%），其中大腸埃希菌112例（占57.44%），其次為奇異變形桿菌（占5.64%）及肺炎克雷伯桿菌（占4.62%）；革蘭陽性球菌中以屎腸球菌最多見（占15.38%），其次為糞腸球菌（占5.64%）；另檢出1株真菌。詳見表1。

表1 2011—2012年尿路感染致病菌分布情況

2.2 產ESBLs大腸埃希菌及非產ESBLs大腸埃希菌的臨床特點比較 見表2。

表2 產ESBLs大腸埃希菌及非產ESBLs大腸埃希菌的臨床特點比較[例（%）]

由表2可見，112株大腸埃希菌中，產ESBLs菌株79例，檢出率為70.54%。兩組病例比較發現產ESBLs大腸埃希菌感染組年齡更小，培養前使用抗生素及存在尿路異常的比例更高，臨床上發熱、血CRP值升高的表現更顯著，非產ESBLs大腸埃希菌組經驗性治療有效率較高，平均住院日更短（P＜0.05或0.01）。而兩組病例在性別、既往感染、尿路刺激癥狀、其它系統受累、血白細胞升高、尿微量蛋白及雙腎ECT異常等方面差異無統計學意義（均P＞0.05）。

另外，產ESBLs大腸埃希菌較非產ESBLs大腸埃希菌感染組在尿路異常上不但比例更高，而且種類較多、病情更復雜。非產ESBLs大腸埃希菌組中共有5例異常，其中1例膀胱輸尿管反流（vesicoureteral reflux，VUR），2例腎積水，2例尿流動力學異常；而在產ESBLs大腸埃希菌組則有27例異常，包括膀胱輸尿管反流6例，腎積水8例，泌尿系統手術術后7例，腎盂-輸尿管連接處狹窄2例，結石引起腎積水1例，尿道下裂術后合并腎積水1例，孤立腎合并腎積水1例，馬蹄腎合并VUR 1例。

2.3 產ESBLs大腸埃希菌感染預測因素的logistic回歸分析 分析表明，培養前使用抗生素、尿路異常、發熱、血CRP升高是產ESBLs大腸埃希菌尿路感染的獨立預測因素（見表3）。

表3 產ESBLs大腸埃希菌感染預測因素的logistic回歸分析

3 討論

在UTI的治療中，抗生素的治療是關鍵，根據藥敏選藥療效佳，然而對一些發熱性UTIs的患兒，在尿培養結果出來之前，必須及早治療以減少腎損害及并發癥的發生，這需要經驗性選用合適的抗生素。我們必須結合不同地區細菌譜構成及耐藥情況和病例臨床特點來指導臨床用藥。

本資料回顧性分析顯示，本地區UTIs的致病菌仍以革蘭陰性菌為主，占76.92%，其中以大腸埃希菌為最常見，占57.44%，構成比與近期國外有關報道相似（60%）[6]，但高于近期國內相關文獻報道（52.98%）[7]。因此抗生素的經驗性治療需選擇對革蘭陰性菌敏感的藥物，頭孢三代抗生素常被推薦使用。

然而近年來，細菌耐藥問題日趨嚴重，其中ESBLs的產生已成為目前腸桿菌面臨的最大治療難題[8]。其菌株最常見于大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌。質粒DNA上的ESBL編碼基因常在細菌的質粒與質粒間或質粒與染色體間不斷轉移導致更多的大腸埃希菌產生ESBLs，并常常通過特異性整合及重組作用使多重耐藥基因在細菌的耐藥質粒上聚集，致使大腸埃希菌產生多重耐藥性[9]。因此產ESBLs菌株不僅提示對青霉素類、頭孢菌素、單環β-內酰胺類抗生素耐藥，而且，它能同時攜帶氨基糖苷類、磺胺類及喹諾酮類等多種抗菌藥物耐藥基因，使耐藥情況更加復雜，抗生素的選擇受到限制。

國外報道在2003—2008短短5年內在普通人群CA-UTI中產ESBLs大腸埃希菌檢出率增長10倍之多[10]。我們前期研究顯示近年兒童尿路感染產ESBLs大腸埃希菌檢出率有顯著升高，為72.73%（2009—2012年）[11]，與其它國內相關報道類似（70.83%）[12]。針對產ESBLs大腸埃希菌感染病例，頭孢三代抗生素不宜作為經驗性治療選擇的藥物。但是等待尿液細菌培養結果往往需要2～3d，那么及早從臨床特點中識別產ESBLs大腸埃希菌感染病例是指導經驗性治療的關鍵。

國內外關于兒童CA產ESBLs大腸埃希菌感染病例臨床特點的文獻報道較少。有學者報道存在基礎疾?。ò谀蛳到y及全身疾?。┖徒?個月有住院經歷為其感染的危險因素[13]，而另一學者則報道存在泌尿系統外疾病、有既往感染、尿路異常和頭孢類預防抗生素使用為其危險因素[14]。分析結果的不同，可能取決于研究對象來自不同的人群。在本研究中，存在尿路異常，培養前使用抗生素為感染的危險因素。我們發現培養前使用抗生素為產ESBLs大腸埃希菌感染的危險因素，這與國外研究結果一致[15]，他們研究得出在兒童中暴露于頭孢二代及三代抗生素或其他抗生素（氨基糖甙類、喹諾酮類類）是產生產ESBLs大腸埃希菌感染的危險因素。我們回顧分析發現本研究中培養前所使用的大多為頭孢類抗生素，少數為青霉素類及大環內酯類抗生素。研究表明，當機體暴露于頭孢類抗生素時，它可從定植的胃腸道菌群中篩選出產ESBLs大腸埃希菌[16]，因此規范抗生素的合理使用，可減少耐藥的產生。而存在尿路異?；純阂蚱淠蚵饭逃械钠琳掀茐?，尿流不通暢等，易引起反復感染，更常使用抗生素治療及預防是其作為危險因素的可能原因。

在臨床特點上，產ESBLs大腸埃希菌感染組在發熱、血CRP升高方面的表現更為突出，往往提示存在上尿路感染，而肉眼血尿較常出現在非產ESBLs大腸埃希菌感染組，呈現下尿路感染的特點，結果提示產ESBLs大腸埃希菌感染的病例病情更嚴重、復雜，更需及早進行治療。我們發現兩組的住院日有顯著性差異，除了歸咎于疾病嚴重程度外，初始的經驗性治療選擇藥物無效需更換抗生素而延長治療時間是其主要原因。

因此，在臨床上，對于年齡＜2歲，發熱性尿路感染，存在尿路異常，培養前使用過抗生素，血CRP值較高水平的病例，更有可能提示產ESBLs大腸埃希菌感染，根據疾病的嚴重程度，我們可以選擇β-內酰胺酶抑制劑復合物類抗生素或碳青霉烯類抗生素作為經驗性治療藥物，而沒有這些危險因素的病例，傾向于非產ESBLs大腸埃希菌感染，頭孢三代抗生素可作為選擇藥物。

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Clinical characteristics and predictive factors of urinary tract infection in children caused by extended spectrum β-Lactamases-producing Escherichia coli

Objective To investigate the clinical characteristics and predictive factors of urinary tract infections(UTIs)in children caused by Extended-Spectyumβ-Lactamase(ESBLs)-producing Escherichia coli(E．coli),and to distinguish cases caused by ESBLs-producing E．coli earlier，and guide the empirical therapy．Methods 195 patients with positive urine culture in our children hospital from January 2011 to December 2012 were included．The clinical characteristics and predictive factors of UTIs caused by ESBLs-producing E．coli were analyzed by Chi-square test and multivariate logistic regression analysis．Results A total of 195 uropathogens were isolated,dominant with E．coli(n=112,57．44%),including 79(70．54%)ESBLs-producing strains．The patients with younger age (＜2 years old),urinary tract anomalies,or had the history of antibiotic use before urine culture were more likely be infected with ESBLs-producing E．coli．Compared with non-ESBL UTIs,children with ESBL UTIs had higher heating temperature,and higher level of C-reactive protein(CRP),however,non-ESBL UTI were associated with higher rate of gross hematuria (P＜0．05)．The curative effect of empiric therapy for non-ESBL UTIs was significantly better than ESBL UTIs(100%vs 67．80%,P=0．0015),the length of hospital stay was shorter[10(8,13)vs 12(9,18),P=0．0245]．Logistic regression analysis showed that the antibiotics usage before urine culture,urinary tract anomalies,fever and high level of CRP were the predictive factors of urinary tract infection caused by ESBLs-producing E．coli．Conclusion The patients with younger age(＜2 years old),fever,urinary tract anomalies,high level of CRP are prone to ESBL UTIs,for whom β-lactamase inhibitor composite antibacterial drugs or carbopenems are recommended as empiric therapy．For the patients without those factors,the third generation cephalosporin could be optional．

Escherichia coliExtended-Spectrum β-Lactamases Urinary tract infection Children

2014-07-17）

（本文編輯：沈昱平）

325027 溫州醫科大學附屬育英兒童醫院腎內科通信作者：莊捷秋，E-mail：jieqiuzhuang@hotmail.com