從2014年ESMO年會最新進展看卡培他濱治療晚期乳腺癌的新啟示

胡夕春

●述 評

從2014年ESMO年會最新進展看卡培他濱治療晚期乳腺癌的新啟示

胡夕春

作為歐洲腫瘤學界的盛會，2014年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會于9月底在西班牙馬德里落下帷幕，為廣大臨床醫師傳遞了大量腫瘤診治的最新資訊。在乳腺癌領域，有多項重要研究結果公布，其中關于化療藥物治療晚期乳腺癌的相關研究進展給我們帶來了諸多重要啟示和思考，下面擷取重點內容，與大家分享。

1 維持治療

1.1 IMELDA研究：卡培他濱聯合貝伐珠單抗維持治療顯著改善PFS和OS 既往一項Ⅲ期研究顯示，在人表皮生長因子受體2（HER2）陰性局部復發或轉移性乳腺癌患者中，多西他賽聯合血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑貝伐珠單抗一線治療可顯著改善無進展生存期（PFS），但紫杉類的累計毒性往往導致其不能持續使用至進展，在研究中最多治療9個周期。基于此，研究者考慮在持續使用VEGF抑制劑時，換用另一種作用機制不同、耐受性更好的化療方案也許更有效，本屆ESMO年會的IMELDA研究正是探討了這個問題（摘要號352O）。IMELDA研究是一項隨機、開放、Ⅲ期臨床試驗，針對未經治HER2陰性轉移性乳腺癌患者，在接受貝伐珠單抗+多西他賽初始治療有效后，探討貝伐珠單抗加或不加卡培他濱維持治療的有效性和安全性。

IMELDA研究自2009年7月至2011年3月，共入組284例未經治HER2陰性轉移性乳腺癌患者給予貝伐珠單抗+多西他賽初始治療3～6個周期。初始治療后，有185例有效患者[達到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩定（SD）]隨機分入貝伐珠單抗單藥維持治療組（單藥組，n=94）或貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療組（聯合組，n=91），維持治療至進展、毒性不能耐受或撤銷知情同意。研究主要終點為自隨機開始至進展或死亡的PFS，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）、至疾病進展時間（TTP）、總生存期（OS）、生活質量（QoL）和安全性，探索性終點包括自初始治療開始的PFS和OS。

結果顯示，研究達到了預期的主要終點，聯合組自隨機開始的PFS較單藥組顯著延長（11.9個月對4.3個月，P＜0.0001，圖1），使疾病進展風險降低62%[風險比（HR）=0.38]。亞組分析顯示，無論患者器官轉移數（＜3處或≥3處）及初始治療療效（緩解或SD）如何，均更能從聯合卡培他濱治療中PFS獲益。另外，年齡＜65歲、激素受體（HR）+、雌激素受體（ER）+、有內臟轉移的患者也更能從聯合卡培他濱治療中PFS獲益。探索性分析顯示，聯合組自初始治療開始的PFS達16.4個月，較單藥組的8.6個月更長。在OS方面，聯合組自隨機開始的OS較單藥組顯著延長（39個月對23.7個月，P＜0.0001），疾病死亡風險降低57%（HR=0.43）。在安全性方面，單藥組和聯合組均未出現預期外的不良事件，發生率≥2%的不良事件（AE）包括高血壓、蛋白尿等，聯合組的手足皮膚反應（HFS）發生率更高，3級及以上為31%，兩組嚴重不良事件發生率分別為8%和11%。

IMELDA研究表明，對于未經治HER2陰性轉移性乳腺癌患者，在貝伐珠單抗聯合多西他賽初始治療后，采用貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療可顯著改善患者PFS和OS，且未出現預期外的安全事件，值得進一步探討。

2 一線治療

2.1 RESILIENCE研究：在卡培他濱基礎上聯合索拉非尼一線治療未能改善PFS和OS 2012年一項Ⅱ期研究顯示，卡培他濱聯合索拉非尼可改善HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者PFS。本屆年會上，一項Ⅲ期RESILIENCE研究探討了該聯合方案一線治療的療效和安全性（摘要號LBA8）。結果顯示，對于537例局部晚期或轉移性HER2陰性乳腺癌患者，索拉非尼聯合卡培他濱組的卡培他濱日平均劑量（1 734.1 mg/m2對1 913.5 mg/m2）和平均治療周期（8.9個周期對10個周期）較安慰劑聯合卡培他濱組更低，劑量中斷（46.5%對28.8%）和劑量減少（76.5%對56.9%）的患者比例更高。與安慰劑聯合卡培他濱組相比，卡培他濱聯合索拉非尼組的中位PFS（5.5個月對5.4個月，P=0.406）和中位OS（18.9個月對20.3個月，P=0.93）相當，ORR也無顯著差異（13.5%對15.5%，P=0.257）。安全性數據顯示，兩組觀察到的不良事件與已知的卡培他濱和索拉非尼安全性數據一致，索拉非尼聯合卡培他濱組的3/4/5級AE（58.5%/5.8%/6.2%對39.3%/4.5%/4.5%）、因AE導致的劑量調整（86.9%對59.9%）和中止治療比例（23.5%對10.5%）更高。

2.2 CARIN研究：在卡培他濱+貝伐珠單抗基礎上聯合長春瑞濱顯著延長PFS 既往研究顯示，在卡培他濱基礎上聯合貝伐珠單抗顯著改善晚期乳腺癌患者PFS，而長春瑞濱與卡培他濱的毒性反應很少重合。在本屆年會上，一項多中心、前瞻性、開放Ⅲ期CARIN研究探討了在卡培他濱+貝伐珠單抗基礎上聯合長春瑞濱能否進一步提高療效及降低不良反應（摘要號359PD）。結果顯示，對于600例未經治HER2陰性轉移性乳腺癌患者，與貝伐珠單抗+卡培他濱組（A組）相比，貝伐珠單抗+卡培他濱+長春瑞濱組（B組）顯著改善PFS（9.6個月對8.7個月，P=0.026）和ORR（46.6%對34.6%，P=0.03），且三陰性乳腺癌（TNBC）、非內臟轉移、既往紫杉治療史及＜65歲亞組患者能從三藥方案治療中顯著獲益。A組和B組的中位OS分別為25.2個月和23.8個月。在安全性方面，B組的嚴重AE、3/4級AE及中性粒細胞減少發生率增高，而3/4級手足皮膚反應發生率顯著降低（P＜0.01）。可見，長春瑞濱、卡培他濱和貝伐珠單抗三藥聯合有效，在臨床中可能用于TNBC、非內臟轉、既往紫杉類治療史或年齡＜65歲等特定亞組的治療。

2.3 Ⅱ期研究：nab-紫杉醇聯合卡培他濱在HER2陰性和三陰性進展性乳腺癌中有效 白蛋白結合型紫杉醇（Nab-紫杉醇）是一種納米微粒白蛋白結合的紫杉醇，在進展期乳腺癌治療中較紫杉類藥物顯示出更多獲益。在本屆年會上，一項多中心Ⅱ期臨床試驗納入59例晚期乳腺癌患者，其中HER2陰性患者38例，三陰性患者21例，探討了Nab-紫杉醇聯合卡培他濱治療的療效（摘要號371P）。中期分析結果顯示，所有人群的ORR為59.4%，中位PFS為43周;三陰性患者的ORR為50%，中位PFS為25周。總體安全性可控，3級和3級以上AE主要包括中性粒細胞減少（17%）、白細胞減少（3%）等。初步結果表明nab-紫杉醇與卡培他濱聯合方案在HER2陰性和三陰性進展期乳腺癌中有效，研究正在進行中，期待進一步數據公布。

3 后線治療

3.1 對照研究：曲妥珠單抗+卡培他濱較曲妥珠單抗+長春瑞濱顯著改善PFS和OS 針對蒽環類和（或）紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者，選擇其他有效藥物（如長春瑞濱、卡培他濱等）或可提高療效。本屆年會上，一項研究納入163例紫杉類和（或）蒽環類治療失敗的HER2陽性（既往接受曲妥珠單抗治療）乳腺癌患者，對比了曲妥珠單抗+長春瑞濱或曲妥珠單抗+卡培他濱治療的療效與安全性（摘要號397P）。結果顯示，后者比前者顯著延長PFS（6.5個月對4.9個月，P=0.005）和OS（34.4個月對28.6個月，P=0.115），前者的中性粒細胞減少和白細胞減少發生率更高，后者的手足綜合征更常見。由此可見，在已接受多線治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗+卡培他濱與曲妥珠單抗+長春瑞濱相比可顯著延長患者PFS，且耐受性更好，有望成為已接受多線治療的紫杉類和（或）蒽環類耐藥患者的新選擇。

4 小結

本屆ESMO年會公布了多項卡培他濱治療晚期乳腺癌的相關研究結果，豐富了卡培他濱在晚期乳腺癌一線治療、維持治療及后線治療中的循證醫學證據，進一步驗證了其用于晚期乳腺癌治療的有效性和安全性。基于越來越多的研究結果，卡培他濱已成為多藥聯合化療方案中不可缺少的一部分，在晚期乳腺癌患者的治療中起到越來越重要的作用。

（本文轉載自《中國醫學論壇報》2014-11-27，第40卷44期總第1429期B12版）

200032 上海，復旦大學附屬腫瘤醫院