雙氯芬酸鈉栓劑預防ERCP術后胰腺炎及高淀粉酶血癥的臨床研究

丁全華 張優萍 李建陽

雙氯芬酸鈉栓劑預防ERCP術后胰腺炎及高淀粉酶血癥的臨床研究

丁全華 張優萍 李建陽

目的 探討雙氯芬酸鈉栓劑對ERCP術后胰腺炎和高淀粉酶血癥的預防作用。方法 將擬施行ERCP手術的240例患者按隨機數字表法分為雙氯芬酸鈉組、生長抑素組和安慰劑常規治療組，每組80例，觀察其術前、術后4、24h血清淀粉酶水平，并評估ERCP術后胰腺炎和高淀粉酶血癥發生率。結果 3組患者ERCP術前血清淀粉酶均為正常值。雙氯芬酸鈉組及生長抑素組術后4、24h血清淀粉酶水平，均明顯低于常規治療組，差異均有統計學意義（均P＜0．01）；雙氯芬酸鈉組術后4h血清淀粉酶水平低于生長抑素組（P＜0．01），但術后24h兩組差異無統計學意義（P＞0．05）。ERCP術后高淀粉酶血癥發生率，雙氯芬酸鈉組及生長抑素組均明顯低于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0．05或0．01），但雙氯芬酸鈉組與生長抑素組之間差異無統計學意義（P＞0．05）。雙氯芬酸鈉組及生長抑素組ERCP術后胰腺炎發生率均明顯低于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0．05或0．01），但雙氯芬酸鈉組與生長抑素組之間，差異無統計學意義（P＞0．05）。結論 應用雙氯芬酸鈉栓可有效降低ERCP術后胰腺炎及高淀粉酶血癥的發生率；雙氯芬酸鈉與生長抑素均能有效預防ERCP術后胰腺炎及高淀粉酶血癥的發生，且雙氯芬酸鈉比生長抑素在應用便利性及經濟上更有優勢。

雙氯芬酸鈉 ERCP術后胰腺炎 高淀粉酶血癥 生長抑素

ERCP術后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）是 ERCP常見的并發癥之一，其定義為ERCP術后患者有胰性腹痛、血清淀粉酶水平超過正常上限3倍并持續24h以上[1]。據報道，PEP發生率可達1%～10%，在一些高危人群中甚至更高[2-3]。目前臨床上多使用生長抑素類或胰酶抑制劑等藥物預防PEP，但其價格昂貴，患者經濟負擔重[4-5]。近年來非甾體抗炎藥物（NSAIDs）在預防PEP及高淀粉酶血癥中的積極作用已得到國外大規模隨機對照試驗的認可[6]，但國內部分研究結果與之相反[7]。因此，我們采用NSAIDs中的常用藥雙氯芬酸鈉來預防PEP及高淀粉酶血癥，觀察其臨床療效，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇本院2012-02—2014-02擬行ERCP治療的住院患者240例，其中男108例，女132例，年齡27～84（62±9）歲；其中膽總管結石206例，膽管癌23例，胰腺癌11例。入選標準：年齡≥18歲，術前血清淀粉酶在正常范圍。排除標準：妊娠或哺乳期婦女；患有嚴重心肺肝腎功能不全的患者；急性胰腺炎、慢性胰腺炎或糖尿病患者；嚴重膽道感染；對β內酰胺類抗生素、NSAIDs和對比劑過敏者；有NSAIDs治療禁忌證者；有精神障礙和疾病者；有消化道穿孔或出血并發癥的患者；術前l周內服用過NSAIDs者。240例患者采取隨機數字表法分為3組，采取不同的預防方案，3組患者性別、年齡、病種比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。研究得到患者知情同意，方案通過醫院倫理委員會審批。

表1 3組患者一般資料比較（例）

1.2 治療方法 常規治療組：予常規治療，術前6h、術后24h內禁食禁水；術前15min分別肌肉注射哌替啶50mg、山莨菪堿10mg、地西泮10mg；術后常規予以鼻膽管引流，應用抗生素及維持水電解質平衡等處理。生長抑素組：在常規治療組處理的基礎上，術后予以生長抑素針3mg每12h微泵靜脈推注，共維持24h。雙氯芬酸鈉組：在常規治療組處理的基礎上，術前lh及術后1h予雙氯芬酸鈉栓劑50mg塞肛。

1.3 觀察指標 觀察3組患者在ERCP術前和術后4、24h血淀粉酶水平，并觀察有無腹痛、嘔吐、發熱等癥狀及腹部體征，必要時作B超及CT檢查。ERCP術后患者有胰性腹痛，血清淀粉酶超過正常上限（95U/L）3倍并持續24h以上，診斷為PEP。只是血清淀粉酶超過正常上限，定義為高淀粉酶血癥。

1.4 統計學處理 采用Stata 10.0統計軟件，測得計量資料采用表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 3組患者ERCP術前、術后4、24h血清淀粉酶水平比較 見表2。

表2 3組患者ERCP術前、術后4、24h血清淀粉酶水平比較（U/L）

由表2可見，3組術前血清淀粉酶水平差異無統計學意義（P＞0.05）。雙氯芬酸鈉組及生長抑素組術后4、24h血清淀粉酶水平，均明顯低于常規治療組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；雙氯芬酸鈉組術后4h血清淀粉酶水平低于生長抑素組（P＜0.01），但術后24h兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。ERCP術后高淀粉酶血癥發生率，雙氯芬酸鈉組及生長抑素組均明顯低于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01），但雙氯芬酸鈉組與生長抑素組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 3組患者PEP發生率比較 見表3。

表3 3組患者PEP發生率比較[例（%）]

由表3可見，雙氯芬酸鈉組及生長抑素組PEP發生率均明顯低于常規治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01），但雙氯芬酸鈉組與生長抑素組之間，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

ERCP是目前臨床診治膽胰疾病的重要手段之一，并已成為膽總管結石的首選治療方法。ERCP雖然屬于微創操作，但反復插管損傷十二指腸乳頭及括約肌致胰管內壓升高，對比劑反復顯影或過度充盈、胰管機械性損傷使得并發癥的發生仍然無法避免，并發癥主要有PEP、出血、穿孔、膽道感染等，其中以PEP最為常見。本文PEP發生率為6.25%，與其他文獻報道結果相近。

PEP的發生機制尚未完全明確，目前認為與多因素有關，主要有機械性、化學性、微生物感染、細胞因子及凝切時產生的熱量等方面的因素。由于ERCP操作導致機械性損傷、Oddi括約肌收縮痙攣、乳頭水腫、胰管內壓力升高及局部狹窄梗阻導致胰液排泌引流障礙、胰酶分泌受阻導致酶原顆粒在腺泡細胞內積聚，隨后與溶酶體在大的腺泡內融合，從而引起了腺泡內未成熟的胰蛋白酶激活引起胰腺自身消化，上述過程同時引起核因子κB（NF-κB）的核遷移，NF-κB核遷移促使多種靶基因的mRNA形成，包括趨化因子、前炎癥因子、細胞粘附因子、mRNA表達趨化因子等，最終引起炎癥因子的瀑布效應，導致胰腺內單核吞噬細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞浸潤，形成對胰腺組織的第二次打擊，加重胰腺的損傷壞死[8]。

目前預防及治療PEP應用最廣泛的是抑制胰酶分泌的生長抑素及胰酶抑制劑加貝酯，對PEP都具有抗炎癥介質及細胞保護作用，但這兩種藥物都需要靜脈給藥，且價格昂貴[4-5]。1997年，Makela等[9]首次報道NSAIDs能有效抑制重癥胰腺炎患者血清的磷脂酶A (PLA)活性及中性粒細胞、內皮細胞的附著，抑制伴隨中性粒細胞的一系列炎癥級聯反應。雙氯芬酸鈉是最常用的NSAIDs之一，是環氧化酶（COX）及磷脂酶A2（PLA2）的抑制劑。PLA2在胰腺炎的發病機制中起重要作用，它能調節如前列腺素（PGE）、IL和血小板活性因子等炎癥前遞質。雙氯芬酸鈉能通過有效抑制PLA2，減少早期炎癥前遞質的產生，從而減輕炎癥反應[10]。2008年，Elmunzer等[11]曾對NSAIDs預防PEP的臨床研究進行了薈萃分析，納入了包括吲哚美辛和雙氯芬酸在內的隨機對照研究共4組，得出了NSAIDs能有效預防PEP的結論。雙氯芬酸鈉栓通過直腸給藥吸收迅速，藥物達峰濃度只需30～90min，其生物利用度是100%，避免了對胃腸道黏膜的直接損傷，減少了口服用藥引起惡心、食欲不振、口腔潰瘍、消化性潰瘍甚至消化道出血等并發癥的發生[12]，而且給藥方便、價格合理、短期使用沒有明顯的不良反應。

本研究中雙氯芬酸鈉組及生長抑素組的PEP、高淀粉酶血癥的發生率較常規治療組均明顯降低，術后4、24h血清淀粉酶水平與常規治療組相比也明顯降低，提示雙氯芬酸鈉及生長抑素均能有效預防PEP及高淀粉酶血癥的發生。雙氯芬酸鈉組與生長抑素組相比，在PEP、高淀粉酶血癥的發生率方面沒有統計學差異，提示兩者在預防PEP、高淀粉酶血癥方面，效果沒有差別。雙氯芬酸鈉組術后4h血清淀粉酶水平較生長抑素組明顯降低，但術后24h血清淀粉酶水平兩組沒有統計學差異，可能與雙氯芬酸鈉組術前給藥有關。總之，雙氯芬酸鈉能有效預防PEP及高淀粉酶血癥的發生，且比生長抑素在應用便利性及經濟上更有優勢，值得推廣使用。

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Diclofenac sodium suppository for prevention of post-ERCP pancreatitis and hyperamylasemia

Objective To investigate the preventive effect of diclofenac sodium suppository for post-ERCP pancreatitis and hyperamylasemia．Methods A total of 240 patients undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP) were randomly assigned to receive diclofenac sodium suppository(n=80),intravenous somatostatin(n=80),or no special medication(n=80)．The levels of serum amylase before ERCP and 4h,24h after ERCP were measured,and the rate of acute pancreatitis and hyperamylasemia after ERCP were assessed．Results Serum amylase levels before ERCP of three groups were all normal．The mean serum amylase levels in diclofenac group at 4h after ERCP were significantly lower than those in somatostatin and control groups(102．47±56．24U/L,132．53±60．45U/L,195．64±58．62U/L,respectively,both P＜0．05)．The mean serum amylase levels of diclofenac group(89．37±53．21U/L)and somatostatin group(95．79±54．87 U/L)24h after ERCP were significantly lower than those of control group(186．83±56．35U/L,P＜0．05),while there was no difference between diclofenac group and somatostatin group(P＞0．05)．The incidence of hyperamylasemia after ERCP in diclofenac group(6．25%)and somatostatin group (7．50%)was significantly lower than that of control group (18．75%,P＜0．05),while there was no difference between diclofenac group and somatostatin group(P＞0．05)．The incidence of post-ERCP pancreatitis in diclofenac group(2．50%)and somatostatin group(3．75%)were significantly lower than that of control group(12．50%,P＜0．05),while there was no difference between diclofenac group and somatostatin group(P＞0．05)．Conclusion Diclofenac sodium suppository and somatostatin can effectively reduce the incidence of acute pancreatitis and hyperamylasemia after ERCP,and the former is more cheep and convenient．

Diclofenac Post-ERCP pancreatitis Hyperamylasemia Somatostatin

2014-07-29）

（本文編輯：沈昱平）

315010 寧波市第二醫院消化科

丁全華，E-mail：puzzled1206@yeah.net