鵝膏菌中毒的診斷和治療

彭淑娟 李承軍 莊原蘇 顧煒

●綜 述

鵝膏菌中毒的診斷和治療

彭淑娟 李承軍 莊原蘇 顧煒

據報道世界上有毒蘑菇200多種，目前我國發現190多種。白毒傘學名：鵝膏菌，是一種乳白色傘樣真菌，外形可愛，沒有斑點，隸屬真菌擔子菌門，傘菌目，鵝膏科（Amanitaceae），鵝膏屬（Amanitia）。菌蓋肉質，柄中生，易與菌蓋分離，杯狀菌托與菌環，菌褶離生，孢子無色，球形至橢圓形，光滑，95%有毒，少數可食，是世界有名的毒菇，超過一半的菇類致死案例由本科物種導致，中毒后無解藥[1]。

1 蘑菇毒素分類

目前人類已明確了的蘑菇毒素包括以下7大類[2]，詳見圖1。

圖1 蘑菇毒素分類

1.1 鵝膏菌毒素成分 白毒傘主要含環型多肽類毒素，其中鵝膏毒肽屬慢性毒素，小鼠口服9～12d死亡，毒素可進行腸肝循環；腹腔注射8～10h死亡，半致死量LD500.2～0.6mg/kg，毒性是鬼筆毒肽的10～20倍，以α-鵝膏毒肽、β-鵝膏毒肽、γ-鵝膏毒肽含量最高，毒性最大。鬼筆毒肽屬速效毒素，小鼠腹腔注射2～4h死亡，以二羥鬼筆毒肽、羧基二羥鬼筆毒肽毒性大；小鼠口服實驗鬼筆毒肽在胃腸道內不吸收，同時也不為其內的肽酶或蛋白酶降解，不是導致中毒的主要原因。毒傘肽類毒素毒性機制同鬼筆毒肽。白毒傘菌蓋、菌柄和菌托中都以鵝膏毒肽為主,且含量呈遞減趨勢，但鬼筆毒肽尤其是羧基二羥鬼筆毒肽的相對含量依次增加[3]。鑒于以上原因鵝膏毒肽成為環型多肽的主要毒性物質。

1.2 鵝膏菌中毒機制 白毒傘導致肝腎等器官實質性損害。中毒機制已基本明確[1]，其中對α-鵝膏毒肽研究最多而且比較深入[4]，α-鵝膏毒肽抑制真核細胞RNA聚合酶Ⅱ，使DNA不能轉錄為RNA，進而阻斷蛋白質合成，細胞壞死；鬼筆毒肽能專一性地與細胞中肌絲蛋白(F-actin)結合，形成大量肌絲蛋白毒肽復合體，破壞肌絲蛋白與肌球蛋白（G-actin）之間聚合和解聚相互轉化功能，細胞膜喪失重要的骨架結構而解體。毒傘素同鬼筆毒肽具有類似中毒機制。以肝細胞為例，細胞膜受到破壞后，細胞內大量液泡形成，伴隨各種酶的溶解及K+外滲，肝重量可達原來的2倍以上，并伴膽汁淤積。

1.3 鵝膏毒肽結構特點及臨床應用 鵝膏毒肽雙環肽結構含苯環，屬于水溶性中分子物質，不被高溫氧化破壞，不能通過胎盤屏障，主要毒素分子量均在903 Da以上，適合通過血液濾過或血液灌流清除[5]。HA230灌流器是一種中性大孔吸附樹脂，對帶有苯環等環狀結構物質具有較好的吸附能力。串聯血液透析清除尿素氮、肌酐等小分子毒素，糾正電解質酸堿平衡紊亂。血液凈化可迅速清除體內毒素，以及中毒后細胞壞死產生的代謝產物，為組織細胞修復提供良好的內環境。

2 鵝膏菌中毒后臨床特點

2.1 臨床表現及分型 人群食用后普遍出現食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、乏力等表現，腹痛、腹瀉短期內可好轉而其他癥狀持續存在。由于蘑菇種類繁多，中毒后無統一規范分型，通過鎮江地區病例臨床觀察，鵝膏菌中毒分以下3型：胃腸炎型，中毒性肝炎型和急性腎衰型，部分食用人群對滑子蘑過敏不屬于中毒范疇[6]。以上3型可獨立、交替或同時出現，若不經及時治療最終會導致呼吸循環衰竭。

2.2 臨床經過 分為6期：（1）潛伏期：食后4～10h，甚至更長。（2）腸胃炎期：持續1～2d，有吐瀉，可自愈。（3）假愈期：即胃腸癥狀好轉，已有潛在臟器損害。（4）臟器損害期：出現明顯肝、腎、心、腦等器官損害。（5）精神癥狀期∶患者經歷煩躁、淡漠轉變，未經治療5～12d可死亡。（6）恢復期：經治療阻斷病情進展，一般在2～4周臟器功能恢復，無后遺癥。

2.3 實驗室檢查 白蛋白輕度下降、總膽紅素（TBL）、谷丙轉氨酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、凝血酶原時間（PT）、尿素氮、肌酐、尿酸、內生肌酐清除率（Scr）、白細胞（WBC）、中性粒細胞、尿糖、尿蛋白有明顯異常。據國內病例分析研究[7]發現PT延長、凝血酶原活動度（PTA）下降＜30%，對病毒性肝炎患者預示死亡，對于白毒傘中毒患者不能預示死亡，綜合Scr、WBC、TBL可指示預后。PTA=[（PT對照-8.7）/（患者PT-8.7）]×100%。

2.4 診斷 主要根據病史、臨床表現及器官損害的實驗室檢查證據。張秀堯等[5]研究采用超高效液相色譜三重四極桿質譜儀法9min內同時測定尿液和血漿中的兩類主要致命毒素，為早期明確診斷中毒提供依據。

3 鵝膏菌中毒后治療

3.1 發生毒蘑菇中毒后處理原則 （1）保留毒蕈樣品；（2）24h內反復洗胃和導瀉，3d內連續口服活性碳，起病超過3d有便秘史者仍可導瀉；（3）72h內早期血液灌流（HP），串聯血液透析（HD）Tiw直到腎功能恢復；（4）對癥+保肝治療。

有條件建議行連續性腎臟替代治療（CRRT），能有效降低患者的CRP、TNF、IL-6、IL-1、IL-10及干擾素水平，阻止這些炎性介質激發的“瀑布效應”，緩解全身炎癥反應綜合征向多器官功能障礙綜合征發展[8]。HP 2h/次，肝素首量0.8mg/kg，追加8mg/h，預結束透析前30min停用追加肝素，透析結束給予魚精蛋白1∶1抵消肝素首量。由于吐、泄、納差、脫水、體內高毒素等原因，急性腎功能不全患者體內往往處于高凝狀態，但是合并嚴重肝功能損害，凝血因子合成異常，PT延長，PTA＜20%有自發出血傾向者，透析時謹慎使用肝素。部分患者初始透析出現低血糖（血糖＜3.2mmol/L）反應，給予50%葡萄糖20ml靜脈推注，5%葡萄糖500～1 000ml維持靜脈滴注。Carlo等[9]報道了α-鵝膏毒肽可促進胰島素的釋放，并對胰腺的β細胞發揮細胞毒反應，從而導致低血糖的發生。肝細胞破壞也導致糖原合成分解障礙。患者納差能量攝入不足及血液凈化清除血漿葡萄糖也是導致低血糖的原因。透析低血壓主要與吐瀉脫水、攝入不足、透析時始終有200ml外循環血及血管活性胺類物質釋放有關。急性腎衰竭少尿期避免過度脫水導致腎前性腎衰加重腎實質損傷，適量液體攝入的基礎上給予足夠熱卡，α-酮酸（科羅迪）保護腎功能，配合透析治療有利于疾病恢復。肝損害者予以甘草酸二銨、水飛薊賓葡甲胺保肝治療。

3.2 解毒藥物的應用

3.2.1 阿托品 含蠅蕈堿毒菇有膽堿能中毒表現，可使用阿托品拮抗。白毒傘中毒不需要使用阿托品。早期腹痛、腹瀉是腸道清除毒素的自我保護功能，不建議使用阿托品抑制胃腸蠕動。對中毒性心肌炎導致房室傳導阻滯、竇性心動過緩可對癥使用阿托品。

3.2.2 巰基解毒藥（二巰基丁二酸鈉、二巰基丙磺酸鈉）巰基金屬絡合劑對重金屬及毒鼠強中毒療效確切，缺乏對于鵝膏菌中毒導致肝損傷治療研究。由于巰基類化合物本身有肝毒性，且過敏可導致中毒性表皮壞死松解癥（TEN）應謹慎使用。

3.2.3 腎上腺皮質激素 有學者認為毒素可能導致急性間質性腎炎，應給予激素治療。鑒于毒素分子量較大，不能由腎小球漏出，也不能被腎小管重吸收，主要導致細胞破壞腎實質損害及急性腎小管壞死，腎小管上皮細胞小空泡變性及包涵體形成，且間質性腎炎在3～7d內就可以發生間質纖維化，再使用激素效果不佳。急性中毒患者往往無明確腎活檢依據，一般不建議使用激素。對于出現溶血、中毒性腦炎、中毒性心肌炎、急性重癥肝損傷的患者皆可應用。此外，血WBC升高為中毒后的應激反應，如果沒有明確感染的證據不必預防性使用抗生素。有報道體外實驗西咪替丁、吲哚美辛、阿司匹林、膽酸等對減輕中毒有效。

4 小結

有學者通過外形、顏色、氣味、分泌物、蟲蝕斑等總結毒蘑菇特點，但不乏特例，以“貌”識菇不可取。據食用過鎮江地區白毒傘的患者表述，毒菇煮熟后口感綿軟多汁，沒有蘑菇纖維為共性。到目前為止，尚無識別毒蘑菇的簡單方法。食用經過檢驗的市售蘑菇是安全的。毒蕈并非一無是處，大自然的相生相克賦予了它另一番生命的意義。有研究發現[10]，鵝膏菌毒素提取物體外實驗對人宮頸癌細胞、人肝癌細胞殺傷力與化療藥物相似，但對人肝正常細胞抑制作用卻小于化療藥物。此外提取蘑菇毒素制成天然農藥捕殺農業害蟲，鎮靜致幻作用用于外科手術有著廣闊誘人前景。

[1]Schenk-Jaeger K M,Rauber-Lüthy C,Bodmer M,et al．Mushroom poisoning:a study on circumstances of exposure and patterns of toxicity[J]．Eur J Intern Med,2012,23(4):85-91．

[2]李林靜,李高陽,謝秋濤．毒蘑菇毒素的分類與識別研究進展[J]．中國食品衛生雜志,2013,25(4):383-384．

[3]宋昆，肖桂林．鵝膏毒蕈的毒素分類和中毒機制概況[J]．湖南中醫藥導報,2004,10(8):52-54．

[4]張蕊,圖力古爾．鵝膏毒肽與RNA聚合酶Ⅱ相互作用的研究進展［J］．食用菌學報,2012,19(2):111-116．

[5] 張秀堯,蔡欣欣．超高效液相色譜三重四極桿質譜聯用法快速檢測尿液和血漿中鵝膏毒肽和鬼筆毒肽[J]．分析化學,2010,38(1):39-43．

[6] 吳德杰,于峰．滑子蘑的功能特性與開發應用研究[J]．吉林農業, 2011,11:221．

[7]刑文斌,劉麗娜,呂申．白毒傘中毒的生化指標特點[J]．中國微生態學雜志,2010,22(12):1126．

[8]Tolwani A．Continuous renal-replacement therapy for acute kidney injury[J]．N Engl J Med,2013,368(12):1160-1161．

[9]De Carlo E,Milanesi A,Martini C,et al．Effects of amanita phalloides toxins on insulin release invivo and in vitor studies[J]．Arch Toxicol,2003,77(8):441-445．

[10] 鄧旺秋,肖正端,李鵬,等．致命鵝膏菌肽類毒素的體外抗腫瘤作用[J]．食用菌學報,2012,19(4):71-74．

2014-02-10）

（本文編輯：嚴瑋雯）

212003 鎮江市級機關醫院普內科（彭淑娟），藥劑科（李承軍）；鎮江市第一人民醫院神經內科（莊原蘇），病案室（顧煒）

彭淑娟，E-mail：psj56623@163.com