擠出滾圓法制備山楂葉總黃酮微丸處方工藝研究

李 兵，阮慶文，梁妙蓮

(1.佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院，廣東 佛山 528100；2.佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山 528100)

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擠出滾圓法制備山楂葉總黃酮微丸處方工藝研究

李 兵1，阮慶文2，梁妙蓮1

(1.佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院，廣東 佛山 528100；2.佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山 528100)

目的：優(yōu)化擠出滾圓法制備山楂葉總黃酮微丸的處方工藝。方法：采用擠出滾圓法制備山楂葉總黃酮微丸，以微丸的物理性質(zhì)及總黃酮的溶出度為考察指標(biāo)，對處方因素進行篩選，并采用正交實驗設(shè)計對工藝參數(shù)進行優(yōu)化。結(jié)果：最佳工藝條件為以MCC、乳糖為填充劑，藥粉含量為50%，擠出速度為100r/min，滾圓轉(zhuǎn)速為1 000r/min，滾圓時間為10min，制得微丸圓整度、收率、溶出均理想。結(jié)論：擠出滾圓法可用于制備中藥微丸，該工藝簡便可行，所得微丸質(zhì)量好，值得推廣。

擠出滾圓法；山楂葉總黃酮；微丸；處方工藝

微丸是指直徑小于2.5mm的球狀口服劑型，其屬于劑量分散型制劑，與單劑量劑型相比，其具有不可比擬的優(yōu)勢。現(xiàn)代微丸制備方法主要有擠壓-滾圓法、包衣鍋制丸法、流化床制丸法、離心造丸法、液體介質(zhì)制備微丸及熔融高速攪拌法，其中擠壓-滾圓法效率高、所得產(chǎn)品粒度分布集中、圓整度良好，適合進一步包衣等工藝處理，在當(dāng)前國際制藥工業(yè)中應(yīng)用廣泛[1]。

山楂葉[2]為薔薇科植物山里紅CrataeguspinnatifidaBge.var.mujor N.E.Br. 或山楂GrataeguspinnatifidaBge的干燥葉，其味酸、性平，具有活血化瘀、理氣通脈、化濁降脂的功效。本試驗研究以山楂葉總黃酮為原料，采用擠出滾圓技術(shù)制備山楂葉總黃酮微丸，并對處方及工藝進行優(yōu)選，為山楂葉總黃酮的開發(fā)利用提供實驗依據(jù)。

1 材料與試劑

擠出滾圓造粒機 (上海華東理工大學(xué)化工機械研究所)；DZF-6050型真空干燥箱(上海精密實驗設(shè)備有限公司)；ZRS-4智能溶出試驗儀(天津大學(xué)無線電廠)；UV-2550型紫外分光光度計(日本島津)。

蘆丁對照品(批號：10080-200707)購于中國食品藥品檢定研究院；山楂葉總黃酮提取物，自制；微晶纖維素P101購于臺灣明臺；乳糖、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉均購于國藥集團化學(xué)試劑有限公司；其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備工藝

①制軟材：將一定量的山楂葉總黃酮粉末與輔料混合均勻，過80目篩，加入適量潤濕劑，制成軟材；②軟材擠出：將軟材置于擠出機中，經(jīng)篩板擠成均勻的條狀物；③滾圓：通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速、滾圓時間，擠出物在滾圓機中被切成圓柱體，并逐漸滾成圓球形，一定時間后取出即可得微丸；④干燥：將制得的微丸于 60℃恒溫干燥箱中干燥數(shù)小時，即得；⑤整粒與評價：篩分16～24目的微丸，并剔除粘連、啞鈴形或不圓整的微丸，剩余部分稱重計算收率，保存?zhèn)溆谩?/p>

2.2 微丸處方因素

2.2.1 考察指標(biāo) 表面形態(tài)。圓整度(平面臨界角φ)：取一定量微丸置于玻璃板上，輕輕抬起一端，記錄微丸突然滾落時玻璃板與水平面的夾角；收率：16～24目微丸的重量占所得微丸總重的百分比；堆密度：取一定量微丸置于10mL量筒內(nèi)，從距離桌面5cm高處下落，連續(xù)3次，測定量筒體積(V)，計算微丸的堆密度。

2.2.2 填充劑篩選 微晶纖維素(MCC)是擠出滾圓技術(shù)中最重要的輔料，其是一種良好的成球促進劑，乳糖、淀粉、微粉硅膠、殼聚糖等均有輔助小丸成型的作用。實驗分別比較MCC與乳糖、MCC與微粉硅膠配伍的成丸效果，結(jié)果表明MCC與乳糖聯(lián)合應(yīng)用更為理想，故繼續(xù)考察二者的比例對成丸效果的影響，結(jié)果見表1。

表1 MCC乳糖比例研究

由表1可知，隨著乳糖用量的增加，微丸的圓整度、收率均下降，當(dāng)MCC與乳糖的比例為3∶1時，所得微丸收率及圓整度均較理想，故確定二者比例為3∶1。

2.2.3 載藥量考察 通過多次預(yù)實驗得知，載藥量越小越易成丸，但載藥量過小，在相同給藥劑量下，病人服藥量太大；載藥量過大，則難以制成微丸。綜合考慮上述兩個方面，確定載藥量為 50%。

2.2.4 潤濕劑篩選 常用的潤濕劑為水和不同濃度的乙醇溶液，當(dāng)藥物為水溶性或黏性較小時，水為首選潤濕劑，若藥物有一定黏性，則可以考慮一定體積分?jǐn)?shù)的乙醇溶液以降低黏性，本實驗中原料有一定的黏性，故分別以30%、50%、70%乙醇為潤濕劑制備軟材，結(jié)果以50%乙醇制得的軟材黏度適中，所得微丸收率、圓整度均較為理想。

2.3 工藝優(yōu)化

經(jīng)預(yù)實驗可知，影響擠出滾圓制丸工藝的3個主要因素為擠出速度(A)、滾圓速度(B)和滾圓時間(C)，故試驗選用3因素3水平正交試驗設(shè)計，進行工藝條件的優(yōu)選。將選定的因素水平按L9( 34) 正交設(shè)計表安排試驗，見表2。以微丸圓整度(平面臨界角φ)和收率(f)的加權(quán)綜合評分(f-2φ)作為評價指標(biāo)，結(jié)果見表3、表4。

表2 正交實驗因素水平

極差的大小反映了各因素對指標(biāo)的影響程度，從分析結(jié)果可知，大小順序為B>A>C，最佳處方組合為A3B3C2，即擠出速度為100r/min，滾圓轉(zhuǎn)速為1 000r/min，滾圓時間為10min。由方差結(jié)果可知，因素B在各水平間存在顯著性差異，A、C在各水平間無明顯差異。

根據(jù)優(yōu)選工藝制備3批微丸，所得微丸均有較好的圓整度，硬度適宜，表明該工藝穩(wěn)定可行。

2.4 體外溶出度考察

按照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC)，在溶出介質(zhì)為500mL生理鹽水，轉(zhuǎn)速為100r/min，溫度為(37±0.5)℃條件下測定體外溶出度，按中國藥典2010年版一部山楂葉項下總黃酮含量測定方法操作，于500nm波長處測定吸光度，計算不同時間微丸相對體外溶出百分率，結(jié)果見圖1。

表3 正交實驗分析與結(jié)果

表4 方差分析

由圖1可知，采用擠出滾圓法制備的山楂葉總黃酮微丸在40min內(nèi)基本溶出完全。

圖1 微丸體外溶出度考察

3 討論

近年來，微丸因其獨特的優(yōu)越性而受到越發(fā)廣泛的關(guān)注，但由于中藥是多組分、多靶點的復(fù)雜體系，加之市面上藥用輔料的品種、規(guī)格尚不完全，國內(nèi)生產(chǎn)機械設(shè)備相對滯后等多方面原因，導(dǎo)致中藥微丸的研究仍處于起步階段。本實驗以山楂葉總黃酮為原料，并對其處方、工藝參數(shù)進行優(yōu)選，為將山楂葉總黃酮開發(fā)為創(chuàng)新藥物提供實驗依據(jù)，為中藥微丸的研究及臨床合理應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

[1] 汪蕓,姜洪芳,汪國華.微丸的成型研究進展[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2002,14(1):59-60.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010:30.

(責(zé)任編輯：尹晨茹)

Prescription and Process of Hawthorn Leaves Flavonoids pellets by Extrusion-Spheronization

Li Bing1,Ruan Qingwen2,Liang Miaolian1

(1.Foshan Sanshui Hospital, Foshan 528100,China;2. Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Foshan 528100,China)

Objective:To prepare Hawthorn Leaves Flavonoids pellets. Methods: Results:Conclusion:Methods:Hawthorn Leaves Flavonoids pellets were prepared by extrusion spheronization using physical properties of pellets and total flavonoids dissolving degree as index. dried．The formulaton and process was optimized by influential factors and orthogonal design.Results:The pellets are composed of MCC, lactose,50% powder content and with 100 r/min extrusion speed,100r/min spheronization spheronization speed,10min. The prepared pellets roundness, yield, stripping are ideal.Conclusion:The sion-spheronization technique manufactures better quality of the Chinese herbsl pellets．

Extrusion Spheronization; Hawthorn Leaves Flavonoids; Pellets；Formulation and Process

2014-03-12

R944.2+2

A

1673-2197(2014)16-0019-02