刺五加注射液安全性評(píng)價(jià)

曹德龍，張 堅(jiān)，王曉霞

(1.蘭州大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.青海省第四人民醫(yī)院，青海 西寧 810000；3.青海大學(xué)，青海 西寧 810000)

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刺五加注射液安全性評(píng)價(jià)

曹德龍1,2，張 堅(jiān)1*，王曉霞3

(1.蘭州大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.青海省第四人民醫(yī)院，青海 西寧 810000；3.青海大學(xué)，青海 西寧 810000)

目的：對(duì)臨床常用中成藥刺五加注射液進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。方法：將受試大鼠分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，分別短期與中長(zhǎng)期大劑量腹腔注射給予大鼠刺五加注射液，觀察受試大鼠的毒性反應(yīng)情況。結(jié)果：與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠的外觀體征、行為活動(dòng)、飲食、糞便、體重等情況均未見明顯異常，肝腎組織無(wú)病理變化。結(jié)論：刺五加注射液安全性好，對(duì)肝腎無(wú)毒副作用，可在臨床上廣泛使用。

刺五加注射液；安全性；毒性反應(yīng)

刺五加注射液在臨床上廣泛應(yīng)用于心、腦、肺、腎類疾病的治療[1]。目前關(guān)于該藥物的文獻(xiàn)報(bào)道主要集中在化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用上，而對(duì)其毒性卻鮮有研究。本研究選取刺五加注射液專利企業(yè)黑龍江烏蘇里江制藥有限公司生產(chǎn)的刺五加注射液，大劑量腹腔注射大鼠體內(nèi)，通過(guò)急性毒性試驗(yàn)及中長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)[2-4]，觀察受試大鼠的毒性反應(yīng)情況，從而對(duì)刺五加注射液的毒性反應(yīng)及毒性程度進(jìn)行初步研究，為該藥的臨床合理使用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與試劑

藥品：刺五加注射液(黑龍江烏蘇里江制藥有限公司)，每瓶100mL(含總黃酮300mg)。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：Wistar大鼠(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心提供，合格證書：青醫(yī)動(dòng)字001號(hào))。

2 急性毒性試驗(yàn)

2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組

取30只受試Wistar大鼠隨機(jī)分成三組，即生理鹽水對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)1組和實(shí)驗(yàn)2組，每組雌雄各半，各10只。

2.2 給藥方法

實(shí)驗(yàn)1組：連續(xù)7天腹腔注射刺五加注射液30mL/kg(約人體劑量的13.04倍)。觀察給藥后5h大鼠的毒性反應(yīng)并稱重，第8天處死并解剖，觀察其有無(wú)病理改變。

實(shí)驗(yàn)2組：連續(xù)7天腹腔注射刺五加注射液50mL/kg(約人體劑量的21.74倍)。觀察給藥后5h大鼠的毒性反應(yīng)并稱重，第8天處死并解剖，觀察其有無(wú)病理改變。

對(duì)照組：連續(xù)7天腹腔注射生理鹽水30mL/kg，觀察注射后5h大鼠的反應(yīng)并稱重，第8天處死并解剖，觀察其有無(wú)病理改變。

2.3 結(jié)果

腹腔注射給藥5h后觀察大鼠的呼吸頻率、精神狀態(tài)、行為活動(dòng)、大小便量和顏色、唾液等生理指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)1、2組與生理鹽水對(duì)照組大鼠均未出現(xiàn)明顯差異(P>0.05)，也未出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。采用t檢驗(yàn)比較分析三組大鼠的體重，亦無(wú)顯著性差異(P>0.05)。三組大鼠均未見明顯組織病理學(xué)改變。

3 中長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

3.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組

取40只受試Wistar大鼠隨機(jī)分成兩組，即生理鹽水對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組雌雄各半，各20只。

3.2 給藥方法

實(shí)驗(yàn)組：連續(xù)30天腹腔注射刺五加注射液30mL/kg(約人體劑量的13.04倍)。觀察給藥后5h大鼠的毒性反應(yīng)并稱重，第31天處死10只，取肝、腎組織進(jìn)行病理學(xué)檢測(cè)。

對(duì)照組：連續(xù)30天腹腔注射生理鹽水30mL/kg，觀察注射后5h大鼠的反應(yīng)并稱重，第31天處死10只，取肝、腎組織進(jìn)行病理學(xué)檢測(cè)。

上述新鮮組織取材后采用梯度酒精脫水，石蠟包埋，切片6μm，HE染色，封固，顯微鏡下觀察。

3.3 可逆性觀察

剩余大鼠繼續(xù)飼養(yǎng)30天，同樣進(jìn)行上述觀察，以進(jìn)一步了解毒性反應(yīng)的可逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性。

3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組與生理鹽水對(duì)照組大鼠的呼吸頻率、精神狀態(tài)、行為活動(dòng)、大小便量和顏色均未出現(xiàn)明顯差異，也未出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。對(duì)兩組大鼠體重進(jìn)行比較分析，亦無(wú)明顯差異。光鏡下觀察實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組大鼠的腎組織：腎小球、腎小管結(jié)構(gòu)清晰，無(wú)管型形成，無(wú)異常炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)細(xì)胞增生或損傷(見圖1)。光鏡下肝組織：肝小葉結(jié)構(gòu)清晰，肝竇結(jié)構(gòu)規(guī)整，肝細(xì)胞核圓形完整，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)(見圖2)。停藥30天后，無(wú)遲緩性毒性發(fā)生。

圖1 大鼠腎組織光鏡

圖2 大鼠肝組織光鏡

4 結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)采用約人體13.04～21.74倍的劑量，以大鼠為研究對(duì)象，對(duì)刺五加注射液進(jìn)行了急性及中長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，結(jié)果表明大鼠無(wú)1例死亡，其外觀體征、行為活動(dòng)、飲食、糞便、體重等情況亦未見明顯異常，病理組織切片無(wú)特異性改變。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明刺五加注射液安全性好，對(duì)肝腎無(wú)毒副作用，可在臨床上推廣使用。

[1] 張煒,劉寶珠,裴月湖.刺五加藥理作用研究進(jìn)展[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2002,19(2):143-146.

[2] 袁伯俊.新藥非臨床安全性研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施[J].中國(guó)新藥雜志,2004,13(9):772-775.

[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].GPT3-1,2003.

[4] 袁伯俊,廖明陽(yáng),李波藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法與技術(shù)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2007.

(責(zé)任編輯：尹晨茹)

2014-04-09

曹德龍(1984-)，男，碩士，青海省第四人民醫(yī)院藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)。

張堅(jiān)(1965-)，男，碩士，蘭州大學(xué)副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樗幚韺W(xué)研究。

R286

A

1673-2197(2014)16-0027-01