精神分裂癥患者BDNF基因C270T多態性Meta分析☆

韓書賢鐘銜江張麗麗羅曉安治國伊琦忠

·論 著·

精神分裂癥患者BDNF基因C270T多態性Meta分析☆

韓書賢*鐘銜江*張麗麗*羅曉*安治國△伊琦忠△

目的評價腦源性神經營養因子基因C270T多態性與精神分裂癥的關系。方法檢索國內外公開發表的關于精神分裂癥患者C270T位點多態性病例對照研究的文獻，對C270T位點C/T等位基因和CC/（CT+ TT）基因型進行Meta分析，計算OR值，并按人種因素分亞組分析。結果共納入16篇文獻，包括3874例患者與4309名對照。C/T等位基因和CC/（CT+TT）基因型均與精神分裂癥有關（均P＜0.01），OR值分別為1.65[95% CI（1.26，2.16）]和1.71[95%CI（1.27，2.30）]。亞組分析中，高加索人群等位基因和基因型與精神分裂癥無統計學關聯（均P=0.05）；亞洲人群等位基因和基因型與發病風險有關（均P＜0.01），OR值分別為1.89[95%CI（1.30，2.75）]和1.97[95%CI（1.29，3.03）]。結論腦源性神經營養因子基因C270T位點多態性可能增加亞洲人群精神分裂癥的易感性。

腦源性神經營養因子 精神分裂癥 多態性 單核苷酸 Meta分析

腦源性神經營養因子（brain-derived neuro?trophic factor，BDNF）是一種調節神經元存活、分化和生長的神經遞質，其功能活動與人類學習、記憶、注意和智能等認知功能密切相關，可能在精神分裂癥的神經病理學過程中扮演著重要角色[1]。精神分裂癥作為一種多因素復雜疾病，其遺傳度為80%[2]，在基因水平上探索其發病機制具有非常重要的意義。Watanabe等[3]研究結果顯示BDNF基因5’非編碼區C270T的多態性與精神分裂癥易感性可能相關，尤其在東亞人群中，因此認為C270T多態性可能是精神分裂癥的危險因素。但來自遺傳學研究的直接證據仍無一致結論。為客觀地評估BNDF基因C270T多態性是否增加精神分裂癥的易感性，本研究對國內外的有關文獻結果進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源通過計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、Pubmed數據庫、Elsevier數據庫，收集國內外發表的有關BDNF基因C270T多態性與精神分裂癥關系的研究，并追溯其參考文獻。檢索文獻的發表時間為1990年至2013年8月。中文檢索詞為“精神分裂癥”、“腦源性神經營養因子”、“BDNF”，英文檢索詞為“brain-derived neurotrophic factor”、“schizophrenia”等。

1.2 文獻納入標準和排除標準納入標準：①患者組符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》（Diag?nostic and Statistical Manual of Disorders，DSM）中精神分裂癥的診斷標準，對照組為無精神疾病的人群；②研究患者組和對照組BDNF基因C270T多態性的文獻；③有具體的或通過計算能得到的基因型頻數分布，或是可評價的指標，如優勢比（odds ratio，OR）及95%可信區間（confidence inter?val，CI）；④對照組基因型頻率符合Hardy-Wein?berg遺傳平衡定律。排除標準：①綜述文獻、個案報道、理論探討和動物實驗等；②有明顯錯誤、數據不完整或缺乏基本數據，如文中數據不符而致結果不可信，沒有報告病例數量或基因分型等；③相同或相似內容的重復報道或病例有重復的研究，按照Little等[4]推薦的方法選擇樣本量大或是最新發表的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取對納入文獻提取的資料包括第一作者、發表時間、國家、樣本量及基因型頻率等。研究文獻的質量評價和數據提取由兩名研究者獨立完成，意見不同時通過討論或第三研究者協助解決。

1.4 統計學方法采用Cochrane協作網提供的RevMan5.2軟件分析患者組和對照組C270T位點C/T等位基因和CC/（CT+TT）基因型頻率，計算效應指標OR值及其95%CI。通過χ2檢驗進行異質性分析，當各研究滿足統計學同質性時（P＞0.10且I2＜50%），采用固定效應模型合并OR值；反之，提示各研究異質性有統計學意義，則選用隨機效應模型。并按人種因素分亞組分別合并效應值。以各研究C/T等位基因和CC/（CT+TT）基因型的OR值為橫坐標，以lg（OR）值的標準誤為縱坐標繪制漏斗圖，通過觀察其對稱性以評估發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征共檢索到107篇文獻，文獻追溯加入6篇，排除重復文獻2篇，根據納入和排除標準剔除文獻95篇，最終16篇文獻納入Meta分析[5-20]。納入文獻的研究對象包括亞洲（5832名）及高加索（2351名）人群，其中患者組3874例，對照組4309名，對照組均符合Hardy-Weinberg平衡定律。納入文獻的特征見表1。

2.2 異質性檢驗對該16篇文獻進行異質性檢驗，各研究中精神分裂癥發病風險與C/T等位基因頻率（χ2=48.66，P＜0.01，I2=69%）和CC/（CT+TT）基因型頻率（χ2=53.29，P＜0.01，I2=72%）關系存在統計學異質性，合并效應值采用隨機效應模型進行分析。

2.3 合并效應指標C/T等位基因與精神分裂癥發病風險有關（Z=3.65，P＜0.01），OR值為1.65，95% CI為（1.26，2.16）。CC/（CT+TT）基因型與發病風險亦有關（Z=3.50，P＜0.01），合并OR值為1.71，95%CI為（1.27，2.30）。見圖1與圖2。

2.4 亞組分析按人種因素分亞組分析等位基因，高加索人群各研究間無統計學異質性（χ2=8.62，P= 0.20，I2=30%），選擇固定效應模型合并分析，C/T等位基因與精神分裂癥的關系無統計學意義（Z= 1.97，P=0.05），合并OR值為1.29，95%CI為（1.00，1.67）。亞洲人群各研究間異質性有統計學意義（χ2=36.56，P＜0.01，I2=78%），C/T等位基因頻率與發病風險有關（Z=3.31，P＜0.01），合并OR值為1.89，95%CI為（1.30，2.75）。

在基因型分析中，高加索人群各研究間無統

計學異質性（χ2=8.90，P=0.18，I2=33%），基因型與精神分裂癥無統計學關聯（Z=1.99，P=0.05），合并OR值為1.31，95%CI為（1.00，1.71）。亞洲人群的各研究間存在統計學異質性（χ2=40.88，P＜0.01，I2= 80%），基因型頻率與發病風險有關（Z=3.10，P＜0.01），合并OR值為1.97，95%CI為（1.29，3.03）。

表1 16篇精神分裂癥BDNF基因C270T基因型分布病例對照研究文獻特征

圖1 精神分裂癥發病風險與C270T位點C/T等位基因Meta分析

2.5 發表偏倚分別以C/T等位基因和CC/（CT+ TT）基因型的OR值為橫坐標，以lg（OR）值的標準誤為縱坐標繪制漏斗圖。漏斗圖基本對稱，發表偏倚較小。見圖3。

3 討論

精神分裂癥是一種以顯著的個體認知、情感調節或行為紊亂為特征的精神疾病，是遺傳和環境因素共同作用的結果，認知功能損害作為其核心和持久癥狀，貫穿于整個病程。既往研究認為BDNF參與人類學習、記憶、注意和智能等認知活動。BDNF基因含有66.8kb和13個外顯子區，而其中C270T位于其5’核心啟動區，直接參與BDNF基因的轉錄和蛋白質表達，因此國內外進行了很多關于C270T位點多態性與精神分裂癥發病風險關系的病例對照研究。本研究采用Meta分析方法對C270T多態性與精神分裂癥發病風險關系進行分析。結果顯示，高加索人群中C270T多態性與精神分裂癥發病無關，但亞洲人群中等位基因和基因型合并OR值分別為1.89[95%CI（1.30，2.75）]和1.97[95%CI（1.29，3.03）]，亞洲人群中C270T多態性與精神分裂癥發病風險有關。本次Meta分析結果與Kawashima等[5]的研究結果并不一致。基因多態性關聯研究在多因素復雜疾病的遺傳分析中得到不一致的結果并不罕見，因研究結果易受到研究設計方案、人群種族地域選擇、基因分型技術和統計學方法等混雜因素的影響，因此對遺傳關聯研究的陽性結果需謹慎解釋。本研究文獻資料來源于中國漢族和日本人群，對亞洲人群易感性不具備很廣闊的代表性，可能會導致研究結果與真實情況存在偏倚，還需進一步驗證。本研究對納入的16項研究進行發表偏倚分析，結果顯示等位基因及基因型漏斗圖基本對稱，納入文獻發表偏倚較小。

圖2 精神分裂癥發病風險與C270T位點CC/（CT+TT）基因型Meta分析

圖3 Meta分析漏斗圖 橫坐標為各研究的OR值，縱坐標為lg(OR)值的標準誤。A：C/T等位基因；B：CC/CT+TT基因型

本研究的局限性：①由于Meta分析中研究資料的缺陷，未能對年齡、性別等進行亞組分析；②各研究樣本量較小，早期發表的研究受基因分型技術的限制，以及對照組難以排除以后發生精神分裂癥的可能性等。BDNF基因C270T多態性蘊含的功能仍不完全清楚[22]，要全面揭示C270T位點對精神分裂癥易感性的影響，今后工作中應該更多地開展多中心團隊合作及前瞻性研究，利用現代高通量基因分型技術和統計方法分析基因與基因的交互作用，通過突變揭示基因的功能。總之，目前的Meta分析證據表明BDNF基因C270T多態性可能增加亞洲人群精神分裂癥的易感性。

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Meta-analysis of the C270T polymorphism of brain-derived neurotrophic factor gene in schizophrenia.

HAN Shuxian,ZHONG Xianjiang,ZHANG Lili,LUO Xiao,AN Zhiguo,YI Qizhong.The First Affiliated Hospital of Xinji?ang Medical University,Urumqi 830054,China.Tel:0991-4365842.

ObjectiveTo evaluate the relationship between the C270T polymorphism brain-derived neurotrophic factor and susceptibility of schizophrenia using meta-analysis.MethodsA retrieval was performed on the case control study on the C270T polymorphism of the patients with schizophrenia.The meta-analysis was applied for investigating and summarizing the relationship between C270T polymorphism and schizophrenia.Subgroups were divided according to races.ResultsA total of 16 studies with 3874 patients and 4309 controls were included.The frequencies of C/T allele and genotype CC/(CT+TT)were associated with schizophrenia(all P＜0.01)withOR1.65[95%CI(1.26,2.16)]and 1.71 [95%CI(1.27,2.30)],respectively.The association of C/T allele and genotype CC/(CT+TT)with schizophrenia was signif?icant in Asian subgroup(P＜0.01),withOR1.89[95%CI(1.30,2.75)]and 1.97[95%CI(1.29,3.03)],but not in Cauca?sian subgroup(all P=0.05).ConclusionThe C270T polymorphism of brain-derived neurotrophic factor gene might con?tribute to the genetic susceptibility of schizophrenia in Asian population.

Brain-derived neurotrophic factor Schizophrenia Polymorphism Single nucleotide Meta-analysis

R749.3

A

2013-08-29）

（責任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.001

☆ 國家自然科學基金（編號:81360209）

* 新疆醫科大學研究生學院（烏魯木齊 830054）

△ 新疆醫科大學第一附屬醫院心理醫學中心