預(yù)測(cè)眼肌型重癥肌無(wú)力預(yù)后的臨床評(píng)分方法

王莉莉謝琰臣賀茂林

預(yù)測(cè)眼肌型重癥肌無(wú)力預(yù)后的臨床評(píng)分方法

王莉莉*謝琰臣△賀茂林*

目的建立預(yù)測(cè)眼肌型起病的重癥肌無(wú)力患者（ocular myasthenia gravis,OMG）預(yù)后的臨床評(píng)分方法。方法回顧性分析113例眼肌型起病的重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis,MG）患者臨床資料，根據(jù)起病2年時(shí)病情進(jìn)展情況將患者分為單純眼肌型組(ocular myasthenia gravis,OMG)和進(jìn)展為全身型組(general myasthenia gravis,GMG)，應(yīng)用Logistic回歸分析篩選影響OMG預(yù)后的影響因素，并根據(jù)影響因素的回歸系數(shù)建立量化的預(yù)測(cè)OMG預(yù)后的臨床評(píng)分方法。受試者工作曲線（receiver operator characteristic curve,ROC）驗(yàn)證評(píng)分方法的有效性并確定診斷界點(diǎn)。結(jié)果Logistic回歸分析顯示胸腺瘤（OR=4.005,95%CI 1.493～10.742）、甲狀腺功能（OR= 6.640,95%CI 2.553～17.25）是影響OMG預(yù)后的危險(xiǎn)因素，評(píng)分方法總分?jǐn)?shù)值為3分。ROC曲線下面積為76.6%，界點(diǎn)為1分，患者大于該分?jǐn)?shù)值有進(jìn)展為GMG的風(fēng)險(xiǎn)。界點(diǎn)為1分時(shí)該評(píng)分方法預(yù)測(cè)OMG預(yù)后的靈敏度為1，特異度為0.455，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為73.9%，陰性預(yù)測(cè)值為59.1%。結(jié)論該評(píng)分方法在預(yù)測(cè)眼肌型MG預(yù)后方面切實(shí)有效，量化評(píng)分1分以上OMG患者2年內(nèi)有進(jìn)展為GMG的可能。

重癥肌無(wú)力胸腺瘤甲亢預(yù)后

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis,MG）是乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)的累及神經(jīng)肌肉接頭的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。大部分MG患者以眼肌型起病，超過(guò)60%的眼肌型起病的重癥肌無(wú)力(ocular myasthenia gravis,OMG)患者在兩年內(nèi)進(jìn)展為全身型重癥肌無(wú)力(general myasthenia gravis,GMG)。目前尚無(wú)預(yù)測(cè)OMG預(yù)后的臨床評(píng)分方法的報(bào)道[1]。本研究初步分析了OMG預(yù)后的影響因素，并據(jù)此初步建立起預(yù)測(cè)OMG預(yù)后的臨床評(píng)分方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象眼肌型起病的MG患者為來(lái)自2002～2012年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院和友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診和病房收治的患者，共113例，其中男53例，女60例，年齡為2歲至78歲，平均年齡(46.5±16.4)歲。根據(jù)OMG患者起病2年時(shí)病情進(jìn)展的情況分為單純OMG組和進(jìn)展為GMG組。所有患者均行胸腺影像學(xué)檢查和甲狀腺功能檢測(cè)。113例患者中甲狀腺功能異常69例，胸腺瘤51例。45例應(yīng)用激素治療，25例2年內(nèi)進(jìn)展為GMG。17例應(yīng)用丙種球蛋白治療，13例2年內(nèi)進(jìn)展為GMG。34例行胸腺切除治療，20例進(jìn)展為GMG。

1.2 MG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]①隨意肌無(wú)力，有典型活動(dòng)后加重、休息后減輕或“晨輕暮重”特征；疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性；②新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性；③肌電圖檢查顯示低頻重復(fù)電刺激波幅遞減和(或)單纖維肌電圖顫抖(jitter)增寬；④血清AChR抗體增高。MG入組標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合MG診斷標(biāo)準(zhǔn)①，并且就診時(shí)至少符合MG診斷標(biāo)準(zhǔn)②③④中的任意一條。MG排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠患者；②合并心臟、肺臟、肝臟、腎臟等器官功能不全者。

1.3 影響因素將性別、起病年齡、甲狀腺功能異常、胸腺瘤、激素治療、免疫球蛋白治療、胸腺切除作為備選的影響因素進(jìn)行分析?；颊哐錞T3、TT4、FT3、FT4、TSH、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglob?ulin antibody,ATG）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thy?roid peroxidase antibody,ATA)檢測(cè)值任意一項(xiàng)異常認(rèn)定為甲狀腺功能異常。胸腺異常為影像學(xué)診斷結(jié)果。激素治療為小劑量長(zhǎng)期應(yīng)用。丙種球蛋白治療為病情加重時(shí)應(yīng)用5 d。胸腺切除在患者進(jìn)展為全身型前進(jìn)行。因?yàn)槟壳吧胁恢鲝堁奂⌒蚆G患者積極進(jìn)行胸腺切除，故部分眼肌型MG患者行胸腺切除。

1.4 預(yù)測(cè)眼肌型MG預(yù)后的臨床評(píng)分體系的建立方法與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法參照國(guó)外Lancet和Lancet Neurology雜志發(fā)表的預(yù)測(cè)短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)后的ABCD2、ABCD3、ABCD3-I評(píng)估方法[3-5]初步建立預(yù)測(cè)眼肌型MG預(yù)后的臨床評(píng)分方法。采用SPSS 16進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。①第一步進(jìn)行單因素分析：應(yīng)用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)找到眼肌型MG兩年內(nèi)進(jìn)展為全身型MG的影響因素。②第二步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析：將單因素分析獲得的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析，進(jìn)一步明確與眼肌型MG兩年內(nèi)進(jìn)展為全身型MG相關(guān)的影響因素，并且排除混雜因素的影響。③第三步根據(jù)回歸系數(shù)建立預(yù)測(cè)眼肌型MG兩年內(nèi)進(jìn)展為全身型MG的評(píng)分方法：以最接近回歸系數(shù)的整數(shù)值為影響因素的分?jǐn)?shù)值，建立評(píng)分體系。

1.5 預(yù)測(cè)眼肌型MG預(yù)后的臨床評(píng)分體系的驗(yàn)證方法與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[3]ROC分析方法檢測(cè)該評(píng)分系統(tǒng)的科學(xué)性和可行性。AUC曲線下面積如大于50%，證明該評(píng)分系統(tǒng)有效性。并根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示的特異度和靈敏度評(píng)價(jià)該評(píng)分系統(tǒng)的真實(shí)性。并根據(jù)約登系數(shù)（靈敏度與特異度之和減去1）的大小確定眼肌型MG兩年內(nèi)進(jìn)展為全身型MG的具體分界分?jǐn)?shù)。約登系數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的分界分?jǐn)?shù)為最佳的切點(diǎn)值。

2 結(jié)果

2.1 OMG預(yù)后的影響因素113例眼肌型起病的MG患者中69例進(jìn)展為GMG，單因素分析結(jié)果顯示甲狀腺功能異常和胸腺瘤在OMG和GMG組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明上述因素可能是OMG預(yù)后的影響因素（見(jiàn)表1）。性別、年齡、激素治療、丙種球蛋白治療和胸腺切除治療在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為排除單個(gè)影響因素之間交互作用產(chǎn)生的混雜效應(yīng)，對(duì)上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果進(jìn)一步顯示胸腺瘤、甲狀腺功能異常是OMG預(yù)后的影響因素（見(jiàn)表2）。

2.2 預(yù)測(cè)OMG預(yù)后的臨床評(píng)分體系的建立根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果顯示的各個(gè)影響因素的回歸系數(shù)確定胸腺瘤、甲狀腺功能異常的分?jǐn)?shù)值分別為1分和2分，不存在胸腺瘤為0分，甲狀腺功能正常為0分。總分?jǐn)?shù)值為3分。ROC分析顯示曲線下面積（area under curves,AUC）為0.766, AUC大于50%，證明該評(píng)分系統(tǒng)有效。根據(jù)最大約登指數(shù)0.455確定臨界分?jǐn)?shù)值為1分，在此分?jǐn)?shù)值，該評(píng)分體系預(yù)測(cè)OMG預(yù)后的靈敏度和特異度見(jiàn)表3，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為73.9%，陰性預(yù)測(cè)值為59.1%。具備該界值以上分?jǐn)?shù)的OMG患者有進(jìn)展為GMG的可能。

3 討論

既往國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、乙酰膽堿受體抗體、早期是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是OMG進(jìn)展為GMG的重要影響因素[6-7]。我們的研究也發(fā)現(xiàn)胸腺瘤可以增加GMG發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這與既往國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)果相似。同時(shí)我們的研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常可能是OMG進(jìn)展為GMG的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，既往國(guó)內(nèi)外研究尚無(wú)此方面的報(bào)道。我們的研究發(fā)現(xiàn)年齡和性別在單純OMG組和進(jìn)展為GMG組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道基本相同[8]。

我們研究發(fā)現(xiàn)激素治療、丙種球蛋白治療和胸腺切除治療在OMG和GMG兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于激素治療、丙種球蛋白治療和胸腺切除治療在患者起病后開(kāi)始治療的時(shí)間、用藥途徑、劑量和療程均對(duì)患者預(yù)后有一定影響，這些影響因素與預(yù)后的相關(guān)性還需要大樣本的資料進(jìn)一步細(xì)化研究。

考慮到目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)預(yù)測(cè)眼肌型MG預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的臨床評(píng)分方法的報(bào)道，我們的研究根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)的OMG預(yù)后的影響因素，初步建立了預(yù)測(cè)OMG2年內(nèi)進(jìn)展為GMG風(fēng)險(xiǎn)的量化評(píng)分方法。我們進(jìn)一步根據(jù)ROC曲線AUC（area under the curve）面積檢測(cè)該評(píng)分方法預(yù)測(cè)OMG預(yù)后的價(jià)值。如AUC＞50%則證明該評(píng)分方法具有診斷價(jià)值，50%～70%具有較低的診斷價(jià)值，70%～90%診斷價(jià)值中等，＞90%具有較高診斷價(jià)值。我們的評(píng)分方法的AUC面積為76.6%，證實(shí)該評(píng)分方法在預(yù)測(cè)OMG預(yù)后方面具有中等價(jià)值。

表1 影響OMG預(yù)后的相關(guān)因素的單因素分析結(jié)果

表2 影響OMG預(yù)后的相關(guān)因素的Logistic回歸分析結(jié)果

表3 臨床評(píng)分體系的ROC分析結(jié)果

該評(píng)分方法的建立不但有利于我們及時(shí)了解OMG患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，也有助于我們?yōu)镺MG患者選擇更加適合的治療方案。目前MG治療主要包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換、免疫抑制劑的應(yīng)用和胸腺切除等[9]。由于上述部分治療價(jià)格昂貴，并不能應(yīng)用于所有的MG患者，因此根據(jù)該評(píng)分方法確定的界值分?jǐn)?shù)以下的OMG患者可以選擇膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療。超過(guò)該界值分?jǐn)?shù)的具有進(jìn)展為GMG高風(fēng)險(xiǎn)的OMG患者可以進(jìn)一步選擇其它干預(yù)措施。但后續(xù)的干預(yù)治療能否更好的改善高風(fēng)險(xiǎn)OMG的預(yù)后尚不清楚。

該評(píng)分方法能夠預(yù)測(cè)OMG的預(yù)后主要是因?yàn)樾叵倭鯷10]、甲狀腺功能異常[11]以及糖皮質(zhì)激素的早期應(yīng)用[12-13]均初步證實(shí)與MG的發(fā)生或預(yù)后相關(guān)。目前由于影像學(xué)技術(shù)和臨床檢驗(yàn)技術(shù)的快速發(fā)展，能否將新的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)和新的生物學(xué)標(biāo)記物加入到該評(píng)分方法來(lái)增加OMG預(yù)后預(yù)測(cè)的有效性有待于進(jìn)一步的研究。

該評(píng)分方法不但適用于神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的醫(yī)師用于預(yù)測(cè)OMG患者的預(yù)后，也可以應(yīng)用于MG患者的宣傳教育。使他們更好的了解自己病情的可能發(fā)展趨勢(shì)，更加積極的配合醫(yī)生的檢查和治療，盡最大可能改善預(yù)后。

我們的研究還存在一定的缺陷。首先，本研究的患者主要來(lái)源于國(guó)內(nèi)北京地區(qū)兩家醫(yī)院，入選的病例數(shù)相對(duì)較少。其次，還有一些可能影響OMG預(yù)后的因素如乙酰膽堿水平和電生理結(jié)果還未納入該評(píng)分方法或還有未考慮到的影響因素。因此，我們目前僅是初步建立了評(píng)價(jià)OMG預(yù)后的臨床評(píng)分方法，以后還需要進(jìn)行大規(guī)模、多中心的前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證并獲得更加完善和有效的臨床評(píng)分體系。

總之，我們的研究發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、甲狀腺功能異常是影響OMG預(yù)后的重要的危險(xiǎn)因素。量化評(píng)分大于1分的OMG患者有進(jìn)展為GMG的高風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)該采取積極的臨床干預(yù)措施改善OMG患者的預(yù)后，減緩或阻斷OMG的進(jìn)展。

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Establishment of a simple predictive score for general myasthenia gravis in patients with ocular myasthe?nia gravis.

WANG Lili,XIE Yanchen，HE Maolin.Department of Neurology,Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical

University，Beijing 100038，China.Tel:010-63926556.

ObjectiveTo establish a simple scale system to predict early risk of general myasthenia gravis(GMG) in patients with ocular myasthenia gravis(OMG).MethodsWe retrospectively analyzed clinical data of the patients with general myasthenia gravis with a definite ocular myasthenia gravis origin(n=113).The patients with OMG were divided into two groups(OMG and GMG)according to the disease progression within two years after onset of OMG.Logistic re?gression analysis was used to screen the influencing factors.The score was developed according to regression coefficients. The receiver operating characteristic(ROC)curve was first plotted.The ROC was then used to determine sensitivities and specificities of prediction.ResultsLogistic regression analysis revealed that thymoma(OR 4.005,95%CI 1.493～10.742) and thyroid dysfunction(OR 6.640,95%CI 2.553～17.25)were the risk factors for the poor prognosis of OMG,and a three-point scale system was used to rate the risk of GMG in OMG patients.ROC was plotted and area under the curve (AUC)was 76.6%.One-point was set as the cutoff point with sensitivity of 1,specificity of 0.455,positive predictive val?ue 73.9%and negative predictive value 59.1%.OMG patients with score higher than 1 were at high risk for GMG.Con?clusions The present study has established a simple three-point scale system for the risk of GMG in patients with OMG. The scale system can be used in routine clinical practice to identify high-risk individuals with score higher than 1 al?though further validations are needed.

Myasthenia gravis Thymoma Hyperthyroidism Prognosis

R746.1

A

2013-07-25）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.005

* 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（北京 100038）

△ 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科