無癥狀性腦梗死患者灰質體積與認知功能研究☆

楊濤張嵐汪華許秀峰胡婷婷姜紅燕吳倩 向明清

無癥狀性腦梗死患者灰質體積與認知功能研究☆

楊濤*張嵐*汪華*許秀峰△胡婷婷*姜紅燕△吳倩※向明清*

目的研究無癥狀性腦梗死（asymptomatic cerebral infarction，ACI）患者大腦灰質體積與認知功能的關系。方法對38例ACI患者（患者組）和38例健康受試者（對照組）進行全腦3DT1W掃描，采用基于體素的形態學分析法（voxel based morphometry，VBM）分析磁共振數據。對所有受試者進行P300測查，采用t檢驗比較兩組腦灰質體積的差異，提取患者組差異腦區灰質體積，與蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assess?ment，MoCA），P300波幅、潛伏期，年齡及受教育程度進行相關分析。結果與對照組比較，患者組灰質體積降低的腦區分布在左側額葉上下回，雙側顳葉上回，右側顳中回，雙側海馬回及雙側小腦前葉（P＜0.01，FDR校正）；未發現有體積增高的腦區。Pearson相關分析顯示ACI組MoCA量表評分、P300波幅與患者組額葉及顳葉體積正相關（r≥0.62,P＜0.01）；P300潛伏期與額葉，顳葉，海馬體積負相關（r≤-0.71,P＜0.05）；未發現各個異常腦區體積與患者年齡、受教育程度、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HDRS)評分和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiey Scale，HAMA）評分存在相關，未發現小腦體積與各臨床特征因子存在相關。結論ACI患者存在多個腦區的灰質體積減少，這可能是ACI患者認知功能損害的神經影像學機制。

無癥狀性腦梗死 認知功能 P300磁共振成像 灰質體積

無癥狀性腦梗死（asymptomatic cerebral infarc?tion，ACI）是指患者既往無腦梗死病史，臨床上無神經系統癥狀和體征，頭顱CT或MRI檢查發現有腦梗死病灶。已有研究表明ACI患者存在認知功能障礙[1]，目前對其發病機理尚不清楚，有學者認為與腦梗死導致灰質體積降低及腦萎縮有關，但部分ACI患者常規磁共振顯示為半卵圓中心腔隙性梗死灶，未累及大腦灰質，無腦萎縮。近年來，基于體素的形態學分析 (voxel based morphome?try，VBM)方法依其具有良好的可重復性，準確客觀性而被廣泛地應用于神經精神領域的研究[2-5]，它能定量分析大腦灰質和白質體積微小改變，能發現常規磁共振不能發現的隱匿性腦結構損傷[3]。為探討常規磁共振提示梗死灶位于半卵圓中心的ACI患者灰質體積改變，本研究擬應用VBM方法研究ACI患者大腦灰質體積與其認知功能特點的關系，以期能探索ACI患者認知功能障礙的神經影像學機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象患者組：均為2011年5月至2013年3月在長江大學附屬第一醫院神經內科住院的患者，均以頭痛頭暈等非特異性癥狀入院。ACI的診斷符合以下條件[6]：①無神經系統癥狀和體征，包括短暫性腦缺血發作；②MRI T1加權像存在低信號，MRI T2像加權像存在高信號，病灶直徑范圍大于3 mm，MRI DWI像無高信號。患者入組標準：①患者日常生活和社會功能未受明顯影響；②頭顱常規MRI證實幕上存在無癥狀腦梗死病灶，且均位于半卵圓中心，常規MRI未發現腦萎縮；③右利手；④年齡≤60歲。排除標準：①明確的腦卒中病史；②明確的其他中樞神經系統疾病史如感染、脫髓鞘疾病等；③嚴重軀體疾病；④明確的精神疾病病史如精神分裂癥，重癥抑郁等⑤酒精或毒品依賴。對照組：為本院體檢中心的健康老人，均符合1995年中華醫學會老年醫學會推薦的健康老年人標準[7]，與患者性別、年齡、受教育年限相匹配，無精神疾病史及精神病家族史，右利手。經頭顱MRI檢查未發現梗死灶，無腦萎縮。

本研究獲得長江大學附屬第一醫院倫理委員會的審核批準，所有受試者在檢查前均被告知實驗內容且均簽署知情同意書。

1.2 研究方法①量表評定：所有入組的受試者均接受以下神經心理測試：蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA），采用北京版本，文化程度≤12年總分加1分，整個量表總分30分，≥26分為正常。采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiey Scale，HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HDRS）評估受試者情緒狀態。所有神經心理學測試由2名接受過培訓的神經內科醫師完成(Kappa值＞0.83)。②P300測定：采用丹麥KeyPoint腦電生理儀進行P300檢測。電極位置參照國際腦電圖學會10/20標準，安置于前額區、中央區和頂區(Fz點、Cz點和Pz點)，參考電極置于右耳垂M2點，前額點接地，被檢測者接受雙耳的短音刺激，刺激頻率為1次/s，刺激持續時間10 ms，靈敏度為5 μv。采用兩套觸發和刺激系統、兩個獨立的時間窗口來進行P300檢測。非靶刺激(NT)強度為85分貝，頻率為1000 Hz，占80%。靶刺激(T)頻率為2000 Hz，強度為95分貝，隨機出現，串插在非靶刺激中，占20%。所有受試者聽力正常。分析指標為靶刺激P300波幅和潛伏期。③磁共振檢查：采用GE 1.5 T磁共振成像系統，用標準頭線圈完成掃描。用配套的泡沫墊固定被試者頭部，橡皮塞塞住雙耳以減少噪聲干擾，掃描時熄燈，受試者戴黑色眼罩以減少光線干擾。完成定位像掃描后進行T1和T2像掃描，以排除結構明顯異常受試者。然后采用快速擾相梯度回波序列（fast spoiled gradient echo,FSPGR）對受試者進行3DT1W磁共振橫斷面掃描，參數為：脈沖重復時間/回波時間（TR/TE）=10.5 ms/2 ms，矩陣（matrix）=256×256,層厚1.8 mm，視野（FOV）=24 cm×24 cm。翻轉角（flip angle）=90°，間距為0 mm,共掃描172層。④影像數據處理：使用MRIcroN軟件將DICOM圖像轉換為NIfTI格式。采用基于Matlab7.8（The MathWorks，Inc.Natick，MA，USA）軟件平臺的統計參數圖軟件SPM8（Statistical Para?metric Mapping，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/soft?ware/spm8）和 VBM8（http://dbm.neuro.uni-jena.de/ vbm）軟件包進行分析。將每個受試者的磁共振圖像標準化到蒙特利爾神經科學研究所（Montreal Neurological Institute,MNI）標準模板上，以2×2×2尺度進行重采樣。然后將標準化后的圖像分割成灰質、白質和腦脊液，分割后的灰質以8 mm高斯核進行平滑以去除噪聲的干擾。平滑后的圖像在SPM8軟件平臺上進行基于體素的形態學分析。采 用 REST 軟 件（http://www.restfmri.net/forum/ REST_V1.8）提取所有ACI患者異常腦區體積值。

1.3 統計學方法利用SPM8軟件對分割后的2組灰質圖中所有體素逐個進行兩樣本t檢驗，將結果進行錯誤發現率（false discovery rate，FDR）校正后其統計閾值P＜0.01時認為差異具有統計學意義。采用Pearson相關分析探索患者異常腦區體積與MoCA量表、P300波幅、潛伏期及年齡之間可能存在的關系。受試者人口學資料及相關臨床資料采用2組t檢驗，均由SPSS 17.0完成，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料患者組共38名，男20例，女18例。其中確診有高血壓病10例、糖尿病2例，低密度脂蛋白增高14例，均小于3.9 mmol/L。對照組共38名，男20名，女18名，其中確診有高血壓病8例、糖尿病3例，低密度脂蛋白增高11例，均小于3.7 mmol/L。兩組間性別、高血壓病、糖尿病及血脂異常的比較無統計學差異(P＞0.05)。

2.2 ACI組與健康對照組人口學資料和臨床資料（表1）

2.3 患者組較對照組灰質體積降低的腦區（表2，圖1）由表2可見，與對照組比較，ACI組灰質體積降低的腦區分布在左側額葉上下回，雙側顳葉上回，右側顳中回，雙側海馬回及雙側小腦前葉；未發現有體積增高的腦區。

2.4 患者灰質體積與臨床特征的相關分析Pear?son相關分析顯示ACI組MoCA量表評分、P300波幅與患者組額葉及顳葉體積正相關（r≥0.62,P＜0.01）；P300潛伏期與額葉，顳葉，海馬體積負相關（r≤-0.71,P＜0.05）；未發現各個異常腦區體積、MoCA量表評分、P300波幅及P300潛伏期與患者年齡、受教育程度、HDRS評分和HAMA評分存在相關，未發現小腦體積與各臨床特征因子存在相關。

3 討論

腦梗死后抑郁目前已引起臨床醫生的重視，腦梗死導致的輕度認知功能障礙由于沒有明顯臨床表現而很少引起學者們的關注。本研究發現ACI組MoCA量表評分低于健康對照組，說明了ACI組已存在認知功能損害。P300是判斷認知功能的電生理指標，其波幅代表受試者對信息的感受能力和資源投入的多少[8]，其潛伏期能客觀的反映大腦認知功能和判斷功能等高級思維活動[9]。本研究顯示患者組P300波幅降低，潛伏期延長，說明ACI患者對外界信息的理解識別能力和對外界信息的反應速度均下降，從電生理角度證實了ACI患者存在認知功能損害。本研究還發現兩組HAMA評分和HDRS評分均未達到焦慮癥、抑郁癥的評分標準，但反應認知功能的MoCA量表和P300之間的差異已有統計學意義，說明在輕度認知功能障礙的早期可不伴有明顯的情緒改變，這也許是臨床醫生容易忽視ACI患者認知功能的一個原因。

表1 ACI組與健康對照組人口學資料和臨床資料

圖1 患者組較對照組灰質體積降低的腦區 注：a:右顳上回b:左顳上回c:左額上回d:右海馬回 e:左海馬回 f:左小腦前葉 g:左額下回h:右小腦前葉i:右顳中回

表2 患者組較對照組灰質體積降低的腦區

本研究的結構磁共振結果顯示ACI組較HC組灰質體積降低的腦區分布在左側額葉上下回，雙側顳葉上回，右側顳中回，雙側海馬回及雙側小腦前葉；未發現有灰質體積增高的腦區，以往眾多影像學的研究也證實了以上腦區存的結構和功能在異常[4-5,10]；額葉、顳葉和與人的情感、認知功能及記憶相關，已有研究表明額葉和記憶及執行控制過程相關，包括信息攝入、注意轉換、信息監控及無關刺激的抑制[11-12]；顳中回和記憶相關，顳極和語言處理相關[13]。一項關于AD患者認知功能的研究中發現患者額葉和顳葉體積下降，其中情景記憶功能和額葉及顳葉灰質體積正相關，執行功能和額葉灰質體積正相關[14]。在認知功能輕度下降的健康老人中也發現雙側前額葉外側皮質，初級視覺皮層，雙側頂葉皮質體積減少[15]。本研究及既往相關研究從不同的角度說明認知功能下降的受試者存在額葉和顳葉體積的減少。海馬不僅參與記憶的識別、保持和再認過程，還參與了情緒的調控，特別是注意狀態下的情緒調控[16]，研究顯示抑郁癥患者情緒低落的程度和海馬回、豆狀核及杏仁核腦血流負相關[16]。小腦在人的情緒及認知功能中同樣有著重要的作用，小腦功能的異常可能是抑郁復發的易感性指標[17]；Canli等[18]采用情緒詞匯刺激的神經影像學研究發現抑郁癥患者小腦和顳上回對悲傷詞匯的反應明顯低于對照組。這些研究提示海馬和小腦不久參與了人的記憶與運動過程，也參與了人的認知及情緒加工。任何精神活動都需要一定的物質基礎，那就是足夠量的神經灰質，一項對健康受試者的磁共振隨訪研究顯示ACI是最常見的陽性發現，大腦微血管的改變是ACI發病重要的危險因素[6]，動脈硬化在認知功能受損[19]和癡呆[20]的發病機理起著重要作用。這與動脈硬化引起的大腦缺血、梗死從而導致腦灰質體積減少和白質微觀結構完整性破壞有關，灰質體積減少必然導致認知功能下降。本研究與既往相關研究有較高的一致性。

影響認知功能的因素很多，如年齡、文化程度、情緒狀態、腦灰質體積等等。所以我們試圖探索各異常腦區體積與臨床特征之間的關系。本研究顯示ACI組MoCA量表評分、P300波幅與患者組額葉及顳葉體積正相關；P300潛伏期與額葉，顳葉，海馬體積負相關；這進一步說明額葉、顳葉及海馬和認知功能明顯相關，與以往眾多研究結果一致[11-14,16,21]。但本研究未發現各個異常腦區體積、MoCA量表評分、P300波幅及潛伏期與患者年齡、受教育程度、HDRS評分和HAMA評分存在相關。這也許與我們選擇的受試者年齡和受教育程度比較集中，樣本異質性不大有關。所選取樣本同質性好一方面能有力證明我們陽性結果的可信性，但是也可能會遺漏一些潛在的問題。小腦在解剖上是參與平衡和運動的調節，雖也有研究報道與情緒及認知功能明顯相關[18-19,22]，但相關報道不多；本研究未發現小腦與各臨床特征因子存在相關，一方面與我們樣本量偏小有關，另一方面也許就說明小腦在ACI患者認知功能損害中發揮作用不大，這還有待進一步調整研究方案以進一步明確，如增大樣本量，采用網絡分析、獨立成分分析、功能連接等多種腦神經分析技術。

綜上所述，本文探討了ACI患者大腦灰質體積與其認知功能特點的關系。發現ACI患者存在認知功能的損害；其額葉、顳葉、海馬及小腦存在灰質體積下降，其中額葉、顳葉和海馬體積與患者認知功能正相關。由于本研究為橫斷面研究，目前尚不能說明究竟是動脈硬化導致灰質體積下降進而導致認知功能受損還是認知功能障礙導致腦結構異常，這還有待進一步隨訪研究或采用多模態的神經影像分析技術以進一步明確。

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The correlation of cerebral gray matter volume and cognitive function in patients with asymptomatic cere?bral infarction.

YANG Tao,ZHANG Lan,WANG Hua,XU Xiufeng,HU Tingting,JIANG Hongyan，WU Qian,XIANG

Mingqing.Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Yangtze University,Hangkong Road 8#,Jingzhou 434000,China.Tel:0716-8496503.

ObjectiveTo explore the cognitive features of the patients with asymptomatic cerebral infarction（ACI）and its correlation with the cerebral gray matter volumes.MethodsThe 3DT1W data and P300 data were obtained from 38 ACI patients and 38 health controls(HC).The MRI dates were analyzed by using voxel based morphometry (VBM).We extracted the values of cerebral gray matter volume in the abnormal regions of ACI patients.Correlation analy?ses were performed in ACI patients to analyze the association between the values of cerebral gray matter volume and the scores of Montreal Cognitive Assessment(MoCA)Scale，P300 latency，P300 amplitude，age and education.ResultsCom?pared with controls,ACI patients had significant reduced gray matter volume in the left superior frontal gyrus and inferior frontal gyrus,bilateral superior temporal gyrus，right middle temporal gyrus,bilateral hippocampus and bilateral anterior lobe of the cerebellum（P＜0.01，FDR correction）.The volume of the frontal and the temporal lobe were positively corre?lated with the score of MoCA scale and P300 amplitudes（r≥0.62,P＜0.01）.P300 latency was negatively correlated with the volume of the frontal,temporal and hippocampus（r≤-0.71,P＜0.05）.There were no significant correlations be?tween the gray volumes of the abnormal brain regions and four clinical characteristics in ACI patients.There were no sig?nificant correlations between the gray volumes of the cerebellum and all clinical characteristics were found also.Conclu?sions Gray matter volumes were reduced in multiple brain regions of ACI patients which might be the Neuroimaging mechanism underlying cognitive impairment in ACI.

Asymptomatic cerebral infarction(ACI)Cognitive function P300 Magnetic resonance imaging（MRI）Gray matter volume

R743.3

A

2013-07-18）

（責任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.007

☆ 湖北省衛生廳科研指導項目（編號：JX5C12）

* 長江大學附屬第一醫院神經內科(荊州434000)

△昆明醫科大學第一附屬醫院精神科

※ 中南大學湘雅醫院神經內科