969例癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)分析

楊禮超 ，范義鳳 ，高 捷

（1.江蘇省南通市通州區(qū)人民醫(yī)院，江蘇 南通 226300； 2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001）

癲癇是常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，為一組臨床綜合征，由腦部神經(jīng)元的異常過(guò)度放電所致的暫時(shí)性腦功能失常，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、自主神經(jīng)等不同程度障礙，且反復(fù)發(fā)作，每次發(fā)作或每種發(fā)作稱為癇性發(fā)作。丙戊酸鈉（VPA）是臨床常用的廣譜抗癲癇藥物，作用機(jī)制較復(fù)雜，能增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ－氨基丁酸（GABA）的含量，降低神經(jīng)元興奮性，可用于多種發(fā)作，但最適用于全身性發(fā)作，如失神發(fā)作、全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作等，亦可試用于部分性發(fā)作及少年型肌陣攣癲癇、嬰兒痙攣、Lennox綜合征等。由于在人體內(nèi)丙戊酸鈉的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)個(gè)體差異較大，導(dǎo)致其劑量與血藥濃度之間的相關(guān)性較差，血藥濃度波動(dòng)較大，劑量難以掌握。因此，通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度來(lái)調(diào)整劑量，是確保療效和用藥安全的必要手段。

1 資料與方法

1.1 患者情況

醫(yī)院2009年至2012年門診和住院確診為癲癇的患者969例，其中男557例，女412例；年齡37天至82歲，小于14歲的497例。

1.2 測(cè)定方法

每日早晨用藥前取已達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度患者的血樣2mL，以3000 r／min的速率離心5min后，取血清進(jìn)行測(cè)定。采用熒光偏振免疫法（FPIA），熒光偏振免疫分析儀（TDX－Flx，AXSYM，美國(guó)Abbott公司），丙戊酸鈉質(zhì)控、試劑盒均由美國(guó)Abbott公司生產(chǎn)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：控制發(fā)作，發(fā)作減少75%以上；有效：發(fā)作減少50% ～75%；療效不足或療效差：發(fā)作減少25% ～50%；無(wú)效：發(fā)作減少25%以下。

2 結(jié)果

丙戊酸鈉的有效血藥濃度范圍為50～100μg／mL。969例次血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1，患者年齡情況見(jiàn)表2，臨床療效情況見(jiàn)表3。

表1 丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果［例（%）］

表2 969例患者年齡分布情況

表3 969例患者臨床療效分布情況［例（%），n＝969］

3 討論

3.1 兒童癲癇的病因

根據(jù)病因，癲癇可粗略地分為兩大類，即原發(fā)性癲癇及繼發(fā)性癲癇。原發(fā)性癲癇，又稱特發(fā)性癲癇，是指無(wú)腦部器質(zhì)性或代謝性疾病表現(xiàn)，其致病原因尚不明確的癲癇，推測(cè)與遺傳因素密切相關(guān)，起病多在兒童期和青春期（5～20歲），其發(fā)作形式多為全身性發(fā)作，如全身性強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作等；繼發(fā)性癲癇，又稱癥狀性癲癇或獲得性癲癇，見(jiàn)于多種腦部疾病和引起腦組織代謝障礙的一些全身性疾病，占癲癇的大多數(shù)，可發(fā)生于各年齡組［1］。大約80%癲癇患者起病于兒童期，需長(zhǎng)期服藥治療，直至癥狀控制1～3年后，并在醫(yī)師指導(dǎo)及藥物濃度監(jiān)測(cè)下減藥、停藥。然而，兒童本身用藥依從性不好，有些患兒常由于漏服、擅自減藥、停藥或隨意換藥而導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度下降發(fā)生反跳引起癲癇大發(fā)作，甚至發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)，不但影響監(jiān)測(cè)結(jié)果，而且給醫(yī)師的治療帶來(lái)負(fù)面影響［2］。

3.2 監(jiān)測(cè)癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度的意義

由表2可見(jiàn)，本院監(jiān)測(cè)的病例中14歲以下兒童497例次（51.29%）；14～20歲以下 95例次（9.86%），20歲以上 377例次（38.91%）。顯然兒童癲癇發(fā)病率遠(yuǎn)高于成人，主要是由于兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期，各種生理功能尚未完善，體內(nèi)酶系統(tǒng)發(fā)育不全，加上生理、遺傳、環(huán)境等因素。且兒童癲癇患者中丙戊酸鈉給藥劑量與血藥濃度之間的相關(guān)性較差，其主要原因是年齡、體重、伴發(fā)疾病及藥物劑型等眾多因素都可引起藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異，6歲以下的小兒，清除率最快，半衰期最短，而隨著年齡的增長(zhǎng)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)漸與成人相似［3］，因此對(duì)低齡兒童適當(dāng)提高劑量，大齡兒童適當(dāng)減低劑量，以達(dá)到個(gè)體化用藥原則的要求。小兒處于生長(zhǎng)發(fā)育期，為減少劑量調(diào)整的頻度，建議有效血藥濃度控制在中上限為好［4］。因此，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)個(gè)體化調(diào)整給藥劑量十分有必要。

3.3 丙戊酸鈉血藥濃度與不良反應(yīng)的關(guān)系

丙戊酸鈉與劑量有關(guān)的不良反應(yīng)是可逆的，血藥濃度在120μg／mL以上則不良反應(yīng)增多。如表現(xiàn)為嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、易激惹等，減量后可消失；胃腸道的刺激如惡心、嘔吐、胃部不適等，小劑量開(kāi)始和餐后服藥可使癥狀減輕；可引起血細(xì)胞減少，一般較輕；嚴(yán)重的不良反應(yīng)為肝臟受損，其發(fā)生的危險(xiǎn)因素是年齡小（2歲以下）、多種抗癲癇藥合用及家族易感性。肝毒性多發(fā)生于用藥后3～6個(gè)月，嚴(yán)重者可致死，因此在服藥初期3個(gè)月內(nèi)應(yīng)勤查肝功能，患者出現(xiàn)短暫的肝功能異常是很常見(jiàn)的，一般在減量或停藥后可恢復(fù)正常［5］。

3.4 選擇適當(dāng)服藥時(shí)間并規(guī)定服藥間隔

丙戊酸鈉服藥后1～2 h血藥濃度達(dá)峰值。血漿蛋白結(jié)合率為85% ～95%。半衰期與年齡有關(guān)，成人為9～18 h，12歲以下兒童平均為9～12 h。由于本藥的半衰期較短，服藥后血藥濃度波動(dòng)大，故需全日藥量分3～4次口服。達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間為1～3 d，約90%以上在肝內(nèi)代謝，肝功能不全者，血中游離藥物濃度增加，血漿半衰期將延長(zhǎng)。丙戊酸鈉飯后服可減輕胃腸道刺激反應(yīng)。

3.5 單一用藥與聯(lián)合用藥

目前，研究認(rèn)為以單一用藥較好，不僅療效可靠，而且便于觀察藥品不良反應(yīng)，還可減少慢性中毒。當(dāng)單一用藥治療增量療效仍不滿意時(shí)，或確認(rèn)為難治性癲癇、非典型小發(fā)作、嬰兒痙攣及混合性發(fā)作，可考慮聯(lián)合用藥。合并用藥一般小于2種，最好不超過(guò)3種。常用抗癲癇藥物與丙戊酸鈉之間多存在明顯的相互作用，可引起血藥濃度和臨床療效的變化。本次監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，規(guī)則的丙戊酸鈉單藥治療總有效率超過(guò)80%，且臨床療效與血藥濃度的相關(guān)性良好，血藥濃度在50～100μg／mL范圍的病例中，完全控制病例461例次（86.49%）；而未完全控制病例，血藥濃度大多小于50μg／mL。故應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，只有當(dāng)丙戊酸鈉單獨(dú)應(yīng)用治療達(dá)到最大耐受量仍不能有效控制發(fā)作時(shí)才考慮聯(lián)合用藥［6］。

969例丙戊酸鈉血藥濃度測(cè)定中合并用藥的有56例，合并用藥種類主要包括卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥，其中合用卡馬西平的有28例，丙戊酸鈉血藥濃度11例在正常范圍，16例在正常范圍以下，只有1例超出正常范圍。合用苯妥英鈉的有15例，只有3例丙戊酸鈉血藥濃度在正常范圍，其余12例均在正常范圍以下。合用苯巴比妥的有5例，丙戊酸鈉血藥濃度均在正常范圍以下。丙戊酸鈉與苯巴比妥和苯妥英鈉三藥聯(lián)用的有4例，丙戊酸鈉血藥濃度均在正常范圍以下。丙戊酸鈉與苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平四種藥聯(lián)用的有2例丙戊酸鈉血藥濃度均在正常范圍以下。這可能是因?yàn)榭R西平、苯巴比妥或苯妥英鈉等有肝藥酶誘導(dǎo)作用［7］，導(dǎo)致聯(lián)合用藥后丙戊酸鈉血藥濃度降低而影響療效。同時(shí)單藥治療難控制的患者改為聯(lián)合用藥，而未及時(shí)給足劑量，導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度下降。因此一般需要增加用量才能將血藥濃度控制在有效濃度范圍內(nèi)。長(zhǎng)期并用其他藥物初期，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度，并根據(jù)患者的表現(xiàn)和血藥濃度水平用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，對(duì)于偶然合并用藥而影響血藥濃度的，應(yīng)先排除暫時(shí)影響因素，不能盲目增加或減少用藥劑量。總之，抗癲癇藥物聯(lián)用，需了解藥物之間的相互作用，進(jìn)行劑量調(diào)整并監(jiān)測(cè)藥物的血藥濃度。

參考文獻(xiàn)：

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