洛美沙星靜脈滴注致不良反應文獻分析

陳朝利

（云南省第二人民醫院藥劑科，云南 昆明 650021）

洛美沙星(lomefloxacin)是含雙氟氧原子的第3代喹諾酮類廣譜抗菌藥物，對大多數革蘭陽性菌和陰性菌均有抗菌活性，其作用的靶酶為細菌的DNA回旋酶及拓樸異構酶Ⅳ，可選擇性抑制敏感細菌DNA回旋酶A亞單位的切割及封口活性，同時也可阻斷拓樸異構酶Ⅳ的解旋活性，阻礙細菌DNA合成，導致細菌死亡而呈殺菌作用[1]，并有明顯的抗菌藥物后效應(PAE)[2]。該藥抗菌效力強，體內分布廣，組織穿透性好，口服生物利用度高，蛋白結合率低，半衰期長且抗菌譜廣，故被廣泛應用于臨床[3]。洛美沙星雖具廣譜、高效、安全、副作用輕等特點，但隨著臨床應用范圍的不斷擴大，其不良反應報告也日漸增多。本研究中針對國內近幾年應用洛美沙星出現不良反應的文獻報道進行整理、歸納和分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

分別以“洛美沙星”和“不良反應”為關鍵詞，以“精準”為匹配，檢索CHKD期刊全文數據庫（1994年至2012年）和CHKD博碩士學位論文全文數據庫（2000年至2012年）發表的各種醫藥期刊中有關洛美沙星不良反應和安全性的報道，對檢索到的不良反應進行歸納和總結，并對這些病例進行統計分析。

2 結果與分析

2.1 患者年齡與性別分布

共檢索到洛美沙星靜脈滴注致不良反應41例。其中，患者男22例，女19例，無性別差異；年齡19～84歲。詳見表 1。可見，20歲以下的比例最低。動物試驗顯示，洛美沙星可使犬的承重關節軟骨永久性損傷而致跛行，考慮為其對骨骼的影響[4]。藥品說明書提示，18歲以下患者禁用喹諾酮類藥物，故有關20歲以下的不良反應報道少見。由于老年患者的生理特點，血漿蛋白偏低致體內游離藥物濃度增高，藥物進入中樞的量較高；再加上老年人腎功能減退，腎消除藥物的能力降低，藥物消除時間延長，導致老年人應用喹諾酮類藥物引起精神癥狀的發生率較高，因此老年患者慎用喹諾酮類藥物，應用時應酌情減量。21～50歲的患者比例最高，占56.10%，其原因可能是該年齡段用藥比較多，不良反應易于發生。

2.2 聯合用藥情況

從統計來看，文獻報道洛美沙星靜脈滴注致不良反應，單一用藥發生率最高[33（80.49% ）]，兩藥[7（17.07% ）]及三者以上聯用[1（2.44%）]率較低。其中兩藥聯用均發生在60歲以上的老年患者，聯用β－內酰胺類藥物。因兩藥都能通過血腦屏障，根據老年患者的生理特征，在給老年患者聯合使用上述兩種藥物時應降低用量，但7例患者均未減量使用。

表1 洛美沙星所致不良反應患者年齡和性別分布

2.3 不良反應發生時間

洛美沙星靜脈滴注致不良反應的發生時間有一定的差異，有的很迅速，而有的發生比較晚，但最多的是在用藥后1 h內。詳見表2。也有一部分在用藥一段時間后才發生，主要是跟腱損傷、遲發變態反應等。因此，臨床應用該藥時應加強對患者的監護，并密切注意遲發的不良反應。

表2 不良反應發生時間分布

2.4 不良反應類型及主要臨床表現

詳見表3。

表3 不良反應類型及主要臨床表現

2.5 主要不良反應及其防治

2.5.1 中樞系統反應

中樞系統的不良反應比例最高。由于洛美沙星具有脂溶性，可透過血腦屏障，進入腦組織，抑制腦組織內抑制性遞質γ－氨基丁酸與其受體結合，不僅使γ－氨基丁酸從自主神經末梢釋放減少，還競爭性抑制γ－氨基丁酸與突觸后受體的結合，增加神經系統的興奮性，引起一系列神經系統癥狀，有中樞神經病史的患者應禁用該藥[5]。張瑛等[6]報道1例肺炎、急性尿路感染患者給予鹽酸洛美沙星注射液靜脈滴注0.2 g，約0.5 h后突然出現情緒激動、哭鬧不止、譫妄，癥狀持續約30 min，予地西泮注射液10 mg、氯丙嗪25 mg肌肉注射后口中仍念念有詞、前言不搭后語，約20 min后安靜入睡至次日清晨，患者醒后能間斷回憶起昨夜情況。因反應程度與劑量呈正相關[7]，建議臨床醫生在使用洛美沙星時應詳細了解患者的既往病史，嚴格掌握劑量，且滴速不宜過快，一旦患者出現中樞神經系統的不良反應立即停用，并給予對癥處理（鎮靜、催眠藥）。

2.5.2 過敏性休克

過敏性休克若不及時搶救會危及患者的生命[8]。對洛美沙星致過敏性休克的患者，必須即刻停用本藥，測量血壓和觸摸脈搏及觀察呼吸等，并立即注射腎上腺素、糖皮質激素、抗過敏、升壓藥物等，腎上腺素的作用短暫，如首次注射后不見效果，可10～15 min內重復注射。糖皮質激素可用地塞米松10～20 mg/次，或氫化可的松 100～200 mg/次，或甲基強地松龍 40～80 mg/次靜脈注射或加入5%葡萄糖氯化鈉注射液靜脈滴注[9]，休克癥狀一般能得到及時恢復。

彭曉燕等[10]報道了1例男性急性胃腸炎患者靜脈滴注洛美沙星葡萄糖注射液250 mL(含洛美沙星0.4 g)，靜脈滴注10 min時，患者出現惡心、胸悶，但未引起重視，只是調慢滴速，繼續靜脈滴注；約20 min時，患者突然口唇發紺，呼吸困難、面色蒼白，大汗淋漓，測血壓為80/60 mmHg，心率92次/分，立即停止輸入洛美沙星注射液，皮下注射腎上腺素0.5 mg，靜脈注射地塞米松5 mg，1 h后患者血壓升到100/70 mmHg，呼吸平穩。后改用鹽酸左氧氟沙星對患者繼續抗感染治療，直到康復出院?；颊哌^敏性休克癥狀消失后醫生又給其使用鹽酸左氧氟沙星。洛美沙星藥品說明書明確提示，“對本品或其他氟喹諾酮類藥物過敏者禁用”，說明兩者之間有交叉效應。因此，筆者認為醫生加用鹽酸左氧氟沙星屬不合理用藥。

2.5.3 光敏反應

藥物引起的光敏反應包括光毒性反應和光變態反應。光毒性反應是指藥物吸收的紫外光能量在皮膚中釋放，導致皮膚損傷；光變態反應是指藥物吸收光能后成為激活態，并以半抗原的形式與皮膚中的蛋白結合，引起過敏反應。光毒性反應一般在24 h左右或更短時間發生，光變態反應有一定的潛伏期[11]。洛美沙星為氟喹諾酮類抗菌藥物，結構中8位被氟取代，而光敏反應主要受8位取代基的影響，在此位置上F比Cl和N有更強的光毒性，可誘導單純態氧和原子團，引起嚴重的組織損傷[12]。

治療：光敏感性反應易發生在皮膚嬌嫩、人體免疫缺陷病、紅斑狼瘡、免疫功能受損和因皮膚痤瘡正在使用抗生素治療的患者。一般用藥劑量越大，光照射時間越長，反應越嚴重[13]。光敏反應大部分人難以察覺或僅有輕微反應，但有些患者短暫光照即出現嚴重癥狀，即使用藥1次，在多云天氣也可能發生反應。一旦發生光敏反應，應立即停藥。癥狀較輕者，應迅速采取避光照射，給予抗組胺類藥物進行治療；若出現小水泡，可用1%慶大霉素濕敷[14]；重癥患者應立即停藥，全身系統應用糖皮質激素或口服抗組胺藥緩解癥狀，急性期可用3%硼酸溶液、1∶10 000～1∶5 000高錳酸鉀溶液濕敷；有糜爛、滲出者，可外用10%氧化鋅油膏等。

預防：首先，應詳細詢問患者是否有光敏反應史，有光敏反應史要慎用此類藥物；其次，在用藥期間及停藥后5 d內，應盡量避免過度暴露于陽光中，可采取屏蔽陽光措施，以減少光敏反應的發生；再次，應調整給藥時間，在晚上睡前給藥，減少光照射量以保證用藥期間的安全性。同時，盡量避免與其他可引起光敏反應的藥物聯用，如磺胺類、四環素類、磺酰脲類、利尿藥、吩噻嗪類、非甾體抗炎藥、其他喹諾酮類、口服避孕藥及局部用藥等。

2.5.4 跟腱損傷

跟腱損傷不良反應所占比例較低，但程度嚴重。洛美沙星可破壞腱細胞結構，從而影響肌腱功能。其主要是可使腱細胞內的細胞器水腫擴張，胞質出現多囊泡改變，胞核濃縮致密，染色質形成斑塊，細胞與胞外基質分離，同時肌腱原纖維直徑縮小，膠原纖維間距離增大[15]。局部缺鎂可誘發肌腱損傷。喹諾酮類藥物引起的肌腱損傷主要與喹諾酮類藥物結構中的羧基和酮羰基有關。羧基和酮羰基極易與金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時也使體內的金屬離子流失。羧基和酮羰基與鎂離子形成螯合物致局部缺鎂而誘發肌腱損傷，尤其對老人。李斯達等[16]報道，患者女，84歲，因肺部感染使用鹽酸洛美沙星葡萄糖注射液靜脈滴注，0.4 g/次，1次/日；4 d后發現右跟腱下部有疼痛感，晚上加劇；停用洛美沙星，檢查發現，右跟腱下部外側有明顯腫脹和觸痛，診斷為右跟腱損傷。

防治：洛美沙星所致跟腱損傷早期癥狀為單側或雙側跟腱疼痛、充血和炎性水腫，部分患者伴有體溫升高，若未給予適當治療，可發展至跟腱斷裂，最終導致明顯的功能障礙。當患者出現跟腱疼痛、炎性反應或斷裂等癥狀并確定為該類藥物所致不良反應時，須立即停藥并注意休息、停止各種運動。若停藥和休息后癥狀未減輕或消失，應進行癥處理，如給予糖皮質激素進行脫敏、抗感染治療，減輕因跟腱炎性滲出而引起的腫脹和疼痛；給予抗菌治療防止繼發感染；局部熱敷促進炎癥吸收等。嚴重者應手術治療，如延誤治療可能會導致跟腱功能障礙而致殘。

2.5.5 腎功能損傷

其主要的臨床表現為腎功能衰竭、腎功能減退等。由于洛美沙星體內排泄速度較慢(t1/2平均為7 h)，主要通過腎小球濾過和腎小管分泌，排泄量與劑量成正比，隨時間延長而增大，腎清除率占總體清除率的65%，自尿排泄的洛美沙星大量為原形，少量為其代謝物。由于腎功能減退患者及老年患者的 t1/2延長至30～40 h以上，自尿排泄量降至1% ～5%。因此，腎功能不良患者及老年患者應盡量避免使用本品，或使用時應減量并監測血藥濃度，避免引起蓄積中毒。對腎功能正常者也應避免大劑量使用，以免發生結晶尿及腎功能衰竭，本品應盡量避免與高腎毒性的藥物合用。此外，還有錐體外系反應、呼吸系統反應、心血管系統反應、遲發變態反應、皮膚及其附件等。洛美沙星不良反應可以累積人體全身的多個器官，建議臨床醫生在使用該藥時要注意其不良反應的一些客觀指標，積極預防不良反應的發生。

3 小結

國家藥品不良反應監測中心的統計顯示，2009年全國共收到《藥品不良反應/事件報告表》63萬余份?？垢腥舅幍膱蟾鏀盗空际孜?，達到了化學藥品的55.2%。2010年藥品不良反應報告總量達69萬余份。抗感染藥的報告數量仍居首位，占化學藥的53.6%。2011年藥品不良反應報告總量達85萬余份?？垢腥绢愃幬镌诳偟牟涣挤磻獔蟾婧蛧乐夭涣挤磻獔蟾嬷芯攀孜唬垢腥舅巿蟾鏀嫡?1.2%，其中排名前3位的分別是頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類。2012年藥品不良反應報告總量達120萬余份。抗感染藥仍居首位，占化學藥的48.8%?？垢腥绢愒诳偟牟涣挤磻獔蟾婧蛧乐夭涣挤磻獔蟾嬷芯攀孜?，其中排名前3位的分別是頭孢菌素類、喹諾酮類、大環內酯類。抗感染藥仍是今后藥品安全監管的重要目標，也是臨床合理用藥應關注的重點。

由于喹諾酮類藥物具有抗菌效力強、體內分布廣、組織穿透性好、蛋白結合率低、半衰期長且抗菌譜廣等特點，故被廣泛應用于臨床。但隨著臨床應用范圍的不斷擴大，其不良反應報告也日漸增多。因此，臨床使用氟喹諾酮類藥物時，要充分認識不良反應的一些誘因，如患者的年齡、病理及生理狀況、給藥劑量、滴注速度等。特別是氟喹諾酮類藥物（洛美沙星），易引發光敏反應。臨床醫生在給患者使用時，應詳細詢問過敏史，特別是18歲以下患者和老年患者；洛美沙星對骨骼生長有影響，因此18歲以下的患者禁用，老年患者因腎功能減退，腎消除藥物的能力降低，臨床使用時應減量慎用。同時，還要注意洛美沙星所致的遲發型變態反應，不良反應程度嚴重?？傊瑧粩嗉訌娕R床上藥物不良反應的監測工作，從監測中發現問題并針對藥物不良反應及早采取不同的預防措施，做到早發現、早處理，重視潛在的藥品不良反應危險，促進臨床合理使用藥物，使患者能得到安全、有效、經濟的藥物治療。

參考文獻：

[1]曹雅琴，陳奏先.洛美沙星不良反應分析研究[J].中國醫藥導報，2008，5（25）：115－117.

[2]劉秀艷，王慧媛，張群強.洛美沙星不良反應66例臨床分析[J].咸寧學院學報：醫學版，2008，22(4):341 －342.

[3]尹文光，許 佼，王 卓.鹽酸洛美沙星的不良反應[J].藥物實踐雜志，2004，22（3）：180－182.

[4]李中文，王金山，李盛仙.洛美沙星致嚴重肢痛癥[J].藥物不良反應志，2003，5(2):125.

[5]陳曉紅，趙志剛，王 慧.洛美沙星不良反應分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2008，8（12）：945 －947.

[6]張 瑛，唐群科，吳雪梅，等.靜脈滴注洛美沙星后出現精神異常1例[J].實用醫藥雜志，2005，22（2）:130.

[7]杜 希.左氧氟沙星引起嚴重神經系統反應[J].藥物不良反應雜志，2002（2）:141.

[8]路元芳.兒童藥物過敏性休克的臨床分析[J].中醫兒科雜志，2012，8（1）:3 537.

[9]閔照琴，侯穎慧，杜 娟.淺析過敏性休克的救護方法[J].中國衛生產業，2011，8（1）:134.

[10]彭曉燕，姚 冰.洛美沙星致過敏性休克1例[J].醫藥導報，2007，26（4）：439.

[11]梁秀芬，董桂娜.喹諾酮類藥物的光敏反應及預防[J].臨床用藥，2008，40（3）：200.

[12]周 玲.鹽酸洛美沙星的不良反應[J].抗感染藥學，2005，2（4）：184－187.

[13]張 麗 .藥物引起的光敏感反應[J].天津藥學，2007，19（3）：57－59.

[14]汪細和，王世平.氟喹諾酮類藥物的光毒性[J].醫藥導報，2004，23(8):607－608.

[15]劉 嶸，張海英.喹諾酮類藥物引起的跟腱損傷[J].藥物不良反應雜志，2010，12（6）：406－409.

[16]李斯達，邱武彬.洛美沙星致跟腱損傷1例[J].中國藥物應用與監測，2005，2(1):35.