熊果酸液固壓縮片的制備及優勢

趙許杰 ，閆雪生，徐新剛，生立嵩 ，韓媛媛

（1．山東中醫藥大學，山東 濟南 250355； 2．山東省中醫藥研究院，山東 濟南 250014）

液固壓縮技術[1]又名溶液粉末化技術，是一種適用于難溶性藥物制劑的新技術。液固壓縮的關鍵技術包括：液體藥物的制備，親脂性藥物、難溶于水的固體藥物混懸于或溶解于非揮發性有機溶劑；輔料的選擇，輔料分為非揮發性有機溶劑（賦形劑／液體載體）、載體材料、涂層材料、崩解劑，賦形劑可優選與水混溶的、惰性的、高沸點的非高黏性有機溶劑，涂層材料可選擇具有高吸收度的顆粒做載體材料，適宜的載體可提高粉末的流動性和可壓性，載體材料選擇多孔物質，具有強吸收性；液固壓縮的數學模型的計算[2－3]。熊果酸（UA）又名烏索酸、烏蘇酸，是 α － 香樹脂醇型五環三萜酸，具有抗腫瘤、護肝、抗炎、免疫調節、鎮靜催眠等藥理作用，但其難溶性為其口服制劑的利用增加了難度[4－5]。本試驗中通過研究液固壓縮技術在熊果酸的應用，探討熊果酸液固壓縮片的優勢，旨在為難溶性藥物熊果酸的制劑提供新的路徑。現報道如下。

1 儀器與試藥

BP211D型電子天平(賽多利斯公司)；THP－4型花籃式壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）；78X－2型片劑測定四用儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；2RS－8G型智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）；Waters高效液相色譜儀（Waters 600泵、966二極管陣列檢測器、Empower色譜工作站，美國 Waters公司）；LC－350A型超聲波中藥處理機（濟寧市中區魯超儀器廠）。熊果酸（純度為99%，陜西慧科植物開發有限公司，批號為20120211）；吐溫 －80（天津市廣成化學試劑有限公司）；1，2 － 丙二醇（PG，天津市廣成化學試劑有限公司）；聚乙二醇 400（PEG400，藥用輔料，江西益普生藥業有限公司）；微晶纖維素PH－101（MCC，山東聊城阿華制藥有限公司）；微粉硅膠?200（藥用級，上海風鴻醫藥有限公司）；羧甲基淀粉鈉（北京鳳禮精求商貿有限責任公司）；乙腈（色譜純，美國DNK公司），甲醇（色譜純，美國DNK公司），蒸餾水。

2 方法與結果

2．1 液固壓縮片的制備[6－8]

溶解度測定：分別在非揮發性溶劑 PG，PEG400及吐溫 －80中添加過量的熊果酸，在旋轉式搖床中25°下不斷搖動48 h，然后用濾紙過濾溶液，并用高效液相色譜儀測定各自的飽和度。結果熊果酸在 PG，PEG400，吐溫 －80中的飽和度分別為 6．698，5．062，1．803 mg ／g，因在吐溫 － 80 的溶解度過低，放棄使用。

負載因子測定[1－5]：分別取2 g載體材料或涂層材料，置于光滑金屬板的一端，將金屬板不斷上升傾斜，直到粉末開始滑動。測定當時滑動的角度，即滑動角，一般取33°。結果見圖1。可見，PG 的 φCA＝0．15，φCO ＝1．5；PEG400 的 φCA＝0．009， φCO ＝3．05。根據公式 Lf＝ φCA＋ φCO ／R，Q ＝ W／Lf，q＝ Q ／R，其中負載指數(Lf)是載體材料吸附溶劑的最大量，是影響液固壓縮片載藥量的重要指標；R值為載體材料質量(Q)和涂層材料質量(q)的比值，通過計算 R值可以確定粉末最優 Lf；φ值代表輔料在保持合理流動性時固定非揮發性溶劑所需的最大保留勢能，可以通過測試輔料的滑動角以確定 φ值；φCA代表載體材料對非揮發性溶劑的最大保留勢能，φCO代表涂層材料對非揮發性溶劑的最大保留勢能；W為藥液的質量之和；φ＝溶劑質量／固體質量；滑動角的測定最為關鍵。分別求出各個處方的 Lf，Q，q值及崩解劑的質量。結果見表1。

圖1 微晶纖維素、微粉硅膠與PG及PEG400間滑動角的關系圖

表1 液固壓縮片的處方參數值

液固壓縮片制備：根據表1中處方量稱取定量的藥物及輔料。藥物懸浮或溶解于的液體輔料中，用研缽研勻，連續加入載體材料（微晶纖維素PH 101），研末攪拌至均勻得到濕混合物。然后加入涂層材料（微粉硅膠）研末混合拌勻。最后加入5%的羧甲基淀粉鈉，混和均勻后直接壓片。其中每片含有10 mg熊果酸。

2．2 普通片的制備

粉末直接壓片，每片含有10 mg熊果酸。此外每片含有200 mg MCC，0．5 mg微粉硅膠，10 mg羧甲基淀粉鈉。粉末混合均勻后，直接壓片。

2．3 質量控制及比較

2．3．1 片劑質量比較

結果見表2。

表2 液固壓縮片與普通片的參數值比較

粉末流動性比較[9]：粉末直接壓片中粉末的流動性是關鍵。粉末的流動性可以通過卡爾指數（Carr′s index）和豪斯那比（Hausner′s Ratio）來確定。一般而言，卡爾指數不大于 25，豪斯那比不大于 1．35。

片重差異：據 2010年版《中國藥典（一部）》[10]附錄ⅠD項下片劑的方法進行測定。

硬度測定：將藥片垂直固定在78X－2片劑測定四用儀微調夾頭與定頭之間，待藥片破碎讀數，每種片劑測6片，取其平均值。

脆碎度測定：取樣品6片，除塵后進行稱量，然后置脆碎測定位置，振搖后，取出片劑，除塵稱重。按照公式計算。

崩解時限測定：據 2010年版《中國藥典（一部）》[10]附錄Ⅻ A項下崩解時限檢查法中的片劑方法進行測定。溫度為37℃，取6片樣品分別置吊籃的玻璃管內，啟動崩解進行測定。

2．3．2 熊果酸溶出度測定[10－11]

采用2010年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩC項下溶出度測定法中漿法進行測定。轉速為 100 r／min，以 900 mL的 0．5%十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質，溫度為37℃。各取6片片劑投入溶出杯內，分別于 15，30，45，60，90，120 min 時取樣 10 mL，經孔徑0．8 μm濾膜過濾，取2．5 mL續濾液，甲醇定容于5 mL容量瓶內，得樣品溶液。同時補充等量新鮮介質，操作在30 s內完成。

2．3．3 熊果酸定量方法

色譜條件：色譜柱為 Lichrospher C18柱(200 mm×4．6 mm，5 μm)；流動相為乙腈 － 水(99 ∶1，v／v)；柱溫為常溫；流速為1．0 mL ／min；檢測波長為 210 nm；進樣量為 10 μL。

標準曲線繪制：精密稱取2．00 mg的熊果酸對照品，甲醇定容于10 mL容量瓶內，搖勻。吸取1 mL移入10 mL容量瓶，加甲醇定容，搖勻，得質量濃度為0．020 g／L的對照品溶液。精密吸取上述溶液，配制成 3．2，4，5，8，10，20 μg／mL 的標準溶液。分別進樣10 μL，測定峰面積，以進樣質量濃度（X）為橫坐標、峰面積積分值（Y）為縱坐標繪制標準曲線，得回歸方程 Y＝8 692．3 X －1 819．3，r＝0．999 3。結果表明，熊果酸進樣量在 3．2 ～ 20 μg／mL 范圍內與峰面積呈良好線性關系。

2．3．4 溶出介質中熊果酸測定

精密吸取溶出樣品溶液 10 μL，注入高效液相色譜儀，按擬訂色譜條件進行測定，計算溶出度。結果見圖2。

圖2 熊果酸溶出曲線

3 討論

熊果酸的液固壓縮片相對于其普通片劑而言，主要優勢有以下幾個方面。首先，以片劑的制劑學參數為指標，熊果酸的液固壓縮片優于普通片劑，質量差異小，硬度適中，脆碎度優，尤其是崩解時限縮短至普通片的1／3。這可能與液固壓縮技術所用輔料及比例有關。在液固壓縮系統內所用載體材料均為難揮發性的有機溶劑，可能改善藥物的潤濕性，從而加快制劑的崩解。其次，改善了熊果酸的溶出度。液固壓縮片的溶出度比普通片劑大幅度提高，在45 min時最大可提高214%。這可能與藥物在液固壓縮片中是以非晶體狀態存在有關，與載體材料增加了藥物的表面積有關。此外，試驗結果顯示，液體輔料的選擇對液固壓縮片的制備有影響。以PG作輔料的溶出明顯優于PEG400。這可能是因為熊果酸在PG的溶解度高于PEG400，從而使藥物最大限度地以分子狀態存在。再次，生產成本低，工藝簡單。本試驗確定的熊果酸的液固壓縮片的最佳工藝為，熊果酸與液體輔料的質量比為1∶4，液體輔料為1，2－丙二醇，r＝20。處方具體參數為，熊果酸10 mg，1，2 － 丙二醇 40 mg，微晶纖維素 222．22 mg，微粉硅膠 11．11 mg，羧甲基淀粉鈉 14．17 mg。

綜上所述，液固壓縮技術在難溶性藥物熊果酸的片劑應用上具有明顯的優勢。作為一項新技術，其可有效增加難溶性藥物的溶出度，并且制備方法簡單，具有大規模工業化生產的潛力。隨技術的不斷成熟及深入的機制研究，液固壓縮技術在熊果酸制劑的應用擁有廣闊的前景。

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