病毒致癌的機(jī)制

陳春麗　崔道林

【摘 要】本文介紹了癌癥的嚴(yán)重性，分別從抑制抑癌基因的表達(dá)、病毒基因產(chǎn)物可抑制炎癥反應(yīng)、病毒感染提高細(xì)胞攝取葡萄糖的能力、病毒基因序列與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子結(jié)合和促進(jìn)端粒酶活性五個(gè)方面闡述了病毒致癌的機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】病毒；基因；腫瘤

【中圖分類號(hào)】R737 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2014）03-01132-02

《2014年世界癌癥報(bào)告》顯示，2012年全球有820萬(wàn)人死于癌癥，全世界超過(guò)60%的癌癥病例發(fā)生在非洲、亞洲和中美洲及南美洲。科學(xué)家?guī)资甑难芯拷Y(jié)論得出，癌癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素很多，例如煙草、飲酒、缺乏身體活動(dòng)、超重和肥胖、不健康的飲食、空氣污染及病毒感染等。隨著上個(gè)世紀(jì)微生物學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的證據(jù)提示，病毒的感染可引起癌癥。

人巨細(xì)胞病毒（HCMV）屬于皰疹病毒科，也稱人類皰疹病毒5型（HHV-5），其與結(jié)腸癌、皮膚癌、前列腺癌、乳腺癌和人腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生有一定的關(guān)系；人乳頭瘤病毒（HPV）是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素，宮頸癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤；猴多瘤病毒（SV40）能誘導(dǎo)動(dòng)物組織產(chǎn)生多種腫瘤，與人腦腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；EB病毒是Epstein和Barr于1964從非洲兒童淋巴瘤（伯基特淋巴瘤）細(xì)胞分離出的一種病毒，屬于皰疹病毒科，也稱人類皰疹病毒4型（HHV-4），研究證明，EB病毒的感染與伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌、霍奇金病、淋巴組織增生性疾病等密切相關(guān)；乙肝病毒（HBV）屬于嗜肝DNA病毒科，1965年Blumberg首次從肝炎病人血清中分離，并于1975年證實(shí)慢性HBV感染和肝癌（HCC）之間密切相關(guān)，目前全世界每年20億性HBV感染者，其中3.5億HBV攜帶者約32萬(wàn)死于HCC。

1 抑制抑癌基因的表達(dá)

抑癌基因也稱為抗癌基因。正常細(xì)胞中存在基因，在被激活情況下它們具有抑制細(xì)胞增殖作用，但在一定情況下被抑制或丟失后可減弱甚至消除抑癌作用的基因。正常情況下它們對(duì)細(xì)胞的發(fā)育、生長(zhǎng)和分化的調(diào)節(jié)起重要作用。抑癌基因的產(chǎn)物主要包括：轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，周期蛋白依賴性激酶抑制因子，信號(hào)通路的抑制因子，DNA修復(fù)因子等。例如，EB病毒（EBV）感染與胃癌發(fā)生有關(guān)，EBV相關(guān)胃癌（EBVaGC）和EBV陰性胃癌（EBVnGC）與癌基因和抑癌基因的相互作用成為致癌機(jī)制研究的熱點(diǎn)。王云，Leung[1]研究表明，EBVaGC和EBVnGC之間P53蛋白陽(yáng)性率差異無(wú)顯著性，但EBVaGC組P53蛋白過(guò)表達(dá)率明顯高于EBVnGC組，即EBVaGC組織中EBV感染與P53蛋白的異常表達(dá)有關(guān)。HPV DNA 可能整合在基因不穩(wěn)定區(qū)和轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)，如FRA3B 3p14.2和13q14t，而13q14t恰好是pRB 抑癌基因所在位點(diǎn)，整合可使pRB 抑癌基因失活而致癌[2]。

2 病毒基因產(chǎn)物可抑制炎癥反應(yīng)，形成免疫逃避

人類的免疫系統(tǒng)有著免疫防御、免疫穩(wěn)定和免疫監(jiān)視三大基本功能。其中免疫監(jiān)視主要防范人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，癌癥的發(fā)生與病人的免疫功能低下密不可分。HCMV感染細(xì)胞后能編碼UL111A的基因產(chǎn)物-cmvIL-10，其結(jié)構(gòu)與IL-10相似。cmvIL-10能結(jié)合IL-10受體進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，可以抑制T細(xì)胞合成IL-2、TNF、IFN等炎癥因子。此外cmvIL-10能轉(zhuǎn)變細(xì)胞表面的受體構(gòu)型，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟、增殖和遷移，降低MHC形成，最終抑制體液免疫和細(xì)胞免疫，逃避免疫監(jiān)視。

3 病毒感染提高細(xì)胞攝取葡萄糖的能力

HCMV感染的纖維母細(xì)胞比未感染的纖維母細(xì)胞消耗的葡萄糖明顯增多，為腫瘤細(xì)胞的增殖、分化提供能量基礎(chǔ)。HCMV感染的纖維母細(xì)胞細(xì)胞膜上GLUT4表達(dá)量增多，GLUT是轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的主要載體，此外GLUT4不受胰島素的調(diào)節(jié)，不會(huì)隨著血糖的降低而下降，結(jié)果大量的葡萄糖輸進(jìn)細(xì)胞，為腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和遷移提供能量基礎(chǔ)。

4 病毒基因序列與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞增殖

Rb蛋白為一類重要的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，其成員主要由PRb，P107和P130。Rb蛋白可以結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子E2F并抑制其活性。SV40 LT 通過(guò)位于J區(qū)域和NLS間的LXCXE模序與Rb/E2F復(fù)合物結(jié)合。SV40 J區(qū)域可以結(jié)合Dnak 分子伴侶HSP70，而HSP70可以激活A(yù)TP酶，在ATP酶的作用下，ATP水解供能使LT與Rb復(fù)合物中E2F釋放，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖[3]。

5 病毒基因與宿主染色體整合，促進(jìn)端粒酶活性

端粒酶（Telomerase），在細(xì)胞中負(fù)責(zé)端粒的延長(zhǎng)的一種酶，是基本的核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，可將端粒DNA加至真核細(xì)胞染色體末端。端粒在不同物種細(xì)胞中對(duì)于保持染色體穩(wěn)定性和細(xì)胞活性有重要作用，端粒酶能延長(zhǎng)縮短的端粒從而增強(qiáng)體外細(xì)胞的增殖能力。例如HPV DNA 可以整合在女性宮頸細(xì)胞內(nèi)，可以導(dǎo)致E2基因中斷，即E2基因不能正常表達(dá)，從而促使E6，E7基因的表達(dá)。 HPV E6，E7蛋白分別抑制P53，pRB基因活性，可調(diào)節(jié)hTERT的轉(zhuǎn)錄，激活端粒酶。HPV整合到宿主染色體是宮頸癌發(fā)生的標(biāo)志之一。

2014年2月3日，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的250多位權(quán)威科學(xué)家統(tǒng)計(jì)顯示，目前30%的癌癥可以得到預(yù)防，僅靠治療全球無(wú)法贏取與癌癥的抗?fàn)帯?/p>

參考文獻(xiàn)：

[1] Leung, S.Y., et al., p53 overexpression is different in Epstein-Barr virus-associated and Epstein-Barr virus-negative carcinoma. Histopathology, 1998. 33(4): p. 311-7.

[2] Butler, D., et al., Deletion of the FHIT gene in neoplastic and invasive cervical lesions is related to high-risk HPV infection but is independent of histopathological features. J Pathol, 2000. 192(4): p. 502-10.

[3] Harris, K.F., et al., BK virus as a potential co-factor in human cancer. Dev Biol Stand, 1998. 94: p. 81-91.