復發性生殖器皰疹的研究進展

高詩燕　路永紅

【摘要】復發性生殖器皰疹（Recurrent genital herpes，RGH）是一種常見的慢性、復發性、難治愈的性傳播疾病，給患者生理和心理造成極大困擾。RGH的發病機理尚未完全清楚，給臨床診療帶來了很大困難。因此，其復發機制及治療一直備受關注。本文就近年來關于RGH的復發機制及治療的研究進展做一綜述。

【關鍵詞】復發性生殖器皰疹；機制；治療

【中圖分類號】R527.4 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）03-0457-01

RGH主要是由單純皰疹病毒2型（ HSV-II） 感染生殖器部位皮膚黏膜，表現為反復出現的皮膚紅斑、群集性小水皰，破潰形成糜爛、潰瘍，伴灼熱感或灼痛。RGH是一種常見的反復發作的性傳播疾病，很難徹底治愈，給患者生理和心理造成極大困擾。目前關于其發病機制及治療的研究較多，本文就近年來RGH的復發機制及治療進展綜述如下。

1 復發機制

大多數學者認為病毒潛伏感染和免疫缺陷是RGH反復發作的重要原因。潛伏感染是復發的根本原因，宿主免疫功能正常是維持潛伏感染的關鍵。潛伏感染的建立和維持與HSV 的潛伏相關轉錄體（latency associated transcript，LAT）基因有關，同時精神因素也與RGH的復發密切相關。

1.1 病毒潛伏感染 HSV-II是生殖器皰疹（GH）的主要病原體，但隨著口交的增多，單純皰疹病毒1型（HSV-I）感染率逐漸升高[1]。HSV具有嗜感覺神經節特性而形成長期潛伏。HSV-I常通過直接接觸被污染的唾液或者其他體液感染后潛伏在三叉神經節和頸上神經節內，HSV-II幾乎都通過不潔性接觸而感染，常潛伏在骶神經根區。在一定條件如勞累、外傷、應激等機體免疫功能低下時病毒再次激活，并沿受累神經根移至受累部位或附近的皮膚黏膜，引起復發。HSV-I和HSV-II均可感染黏膜和任何損傷部位的皮膚，初次感染癥狀的嚴重程度和持續時間與HSV類型無關，但HSV類型可影響復發頻率[2]。

1.2 LAT HSV在潛伏感染期間，雖不處于復制階段，但仍具有轉錄活性。其中LAT是惟一可在感覺神經元檢出的基因轉錄物[3]。LAT啟動子是決定LAT表達的關鍵，有LAP1和LAP2兩個啟動子。LAP1是HSV潛伏狀態的最基本啟動子，參與各種因素引起的HSV-2的潛伏、感染和再激活。LAP2在HSV急性感染時最早開始活動，當缺乏LAP1或LAP1活動被阻滯時，LAP2發揮功能。LAP2的ICP0、ICP4結合基序參與了細胞裂解反饋抑制調節LAP表達的過程。LAT通過反饋抑制ICP4而下調HSV裂解基因的表達，有利于HSV潛伏感染。LAT還有抗凋亡作用，通過編碼MiR-LAT進行RNAi介導的抗病毒凋亡。這種抗凋亡作用也有利于潛伏病毒的再次激活[4]。

1.3 免疫功能下降 RGH患者普遍存在免疫功能紊亂，尤其是細胞免疫功能低下，且與病程相關；病程越長，免疫功能恢復越慢，復發的可能性越大，治療越難。T細胞相關細胞因子調節失衡，特別是Th1和Th2兩類細胞因子失調，在RGH的發病過程中起著關鍵性作用[5]。CD4+T細胞是HSV感染免疫應答中的主要效應細胞，Th1型CD4+T細胞在抗HSV感染中能提供足夠的免疫，其保護作用由巨噬細胞和TNF-γ所介導[6]。Th1型細胞因子（IL- 2、IFN-γ）產生過少，Th2 型細胞因子（IL- 10）產生過多，引起一系列細胞免疫反應抑制效應在RGH發病機理中起著重要作用。IL- 10 抑制IL- 2、IFN-γmRNA 表達與分泌，抑制Th1型細胞的分化及其細胞因子產生。此外，高水平的IL- 10 還抑制抗原遞呈細胞功能，使抗原特異性細胞增殖明顯減少，進一步削弱細胞免疫反應。

1.4 精神因素 Cohen等[7]研究結果顯示短期的應激和抑郁情緒、焦慮、負性生活事件總量及評分、月經、受教育程度等均與生殖器皰疹復發相關性無統計學意義。只有持續性的應激和高水平的焦慮與復發有關。精神因素可通過多個途徑導致HSV潛伏感染激活，尤其是LAT途徑，其次如皮質類固醇，細胞免疫和細胞因子等。長期和足夠強度的精神因素刺激使機體血漿皮質類固醇濃度升高，超過生理濃度時會抑制機體的免疫功能。長期的精神因素等應激刺激主要抑制機體的Thl反應[8]，不利于針對HSV的細胞免疫應答，使機體免疫功能下降而間接誘發HSV潛伏感染復發。

2治療進展

2.1 抗病毒療法 包括核苷類藥物，如阿昔洛韋、伐昔洛韋及更昔洛韋等；非核苷類藥物如膦甲酸鈉（ FOS）、干擾素、阿糖腺苷等。主要有傳統連續抑制性療法和新的間隙性療法（即于RGH皮損出現的24小時內或出現前期癥狀時即開始用藥）。研究發現，與傳統連續抑制性療法相比較，間隙性療法在臨床早期療效如患者的癥狀、體征、起效時間、愈合時間等方面情況均較對照為好，而治療后期的復發率相當。但連續抑制性療法服藥時間長、服藥次數多及患者依從性差，大部分患者難于堅持服藥，而間隙性療法每日用藥一次，可大大提高患者依從性[1]。因此，間隙性療法也許是更好的選擇。如更昔洛韋250mg 靜滴，每天1次，連用7天。

2.2 免疫療法 在抗病毒的基礎上加用免疫促進劑，可有效減少RGH的復發率。常用免疫調節藥如胸腺肽、轉移因子、甘露聚糖肽、卡介菌多糖等[9]在臨床治療中取得了滿意療效。

2.3 中藥療法 黃芪、丁香、五倍子、牡丹皮、金銀花、車前子、蒲公英等都有抗HSV 的作用，為臨床合理選擇藥物提供了可靠的依據。

2.4 封閉療法 2%鹽酸利多卡因注射液1ml加重組α-2b干擾素20～80萬U于皮損部位局部封閉注射，每周2次，用藥1周[10]。

2.5 物理療法 CO2 激光、高頻電燒灼、微波及光療等治療，療效有待觀察[11]。

2.6 局部外用藥物 保持患處清潔、干燥。外用3%阿昔洛韋軟膏、1% 噴昔洛韋凝膠、5%咪喹莫特乳膏[12]等具有一定療效。

2.7 HSV疫苗接種 目前尚無特效藥物控制RGH復發，HSV疫苗成為預防和治療RGH感染的關鍵。目前所獲得的HSV疫苗并不能完全阻止HSV感染，但可減少疾病的發生，降低傳染性[13] ，卻無可供臨床使用的HSV疫苗。大規模Ⅲ期實驗表明糖蛋白D疫苗是安全的，但其只對HSV-1和HSV-2血清均陰性的女性起保護作用[14]。其他如減毒活疫苗和基因減毒活疫苗等正在研發中。

2.8 心理干預治療 RGH是具有終身復發傾向的病毒感染性性傳播疾病，患者常有不同程度的思想負擔，所以心理干預尤為重要。心理放松治療已被證實有良好的治療效果。研究表明接受放松治療的患者精神狀態好轉，免疫功能增強，RGH復發減少，HSV特異性抗體滴度下降[15]。

目前尚無可完全防止RGH復發的藥物及治療手段，在治療過程中， 應針對病人具體情況采用不同治療方法。藥物治療的同時，還應配干預合心理治療。

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