乙肝病毒新研究進展

王萍

【文獻標識碼】B 【文章編號】1004-7484（2014）02-0521-01

乙型病毒性肝炎是一種在世界范圍廣泛流行、嚴重危害人類健康的傳染病[1]。全世界有 3.5 億慢性攜帶者，最高可達 25%的人將死于乙肝或其相關并發癥，大概每年約有一百萬人死于 HBv 感染，是全球范圍內第 9 位死因[2]。我國人口中，至少有一半以上的人感染過乙肝病毒。大約20%感染者成為慢性攜帶者或乙型肝炎病人，其中部分患者出現重癥肝炎、肝硬變或肝癌。近年來隨著HBV全基因組序列的積累，逐步發現A-H八種基因型，新基因型的發現以及分子流行病學研究的深入，對HBV分型研究的意義越來越為國內外研究者和臨床醫生所重視，基因型的研究已經成為熱點。本文簡單綜述乙型病毒性肝炎的基因、分布以及乙肝的綜合治療方面的新研究進展。

1 基因型和基因亞型的提出

1988年日本學者Okamoto研究員[1]首先提出了乙型肝炎病毒基因分型法和以及根據不同基因型之間差異≥8%，同基因型之間的同源性>92%為界限等，將18株HBV-DNA序列分為A、B、C、D 4種基因型，從而提出了基因型概念。隨后有學者陸續發現了新的基因型，經過不斷研究近年來根據HBV全基因核甘酸序列異源性8 %，或S基因區核甘酸序列異源性≥4. 2%為標準，H BV基因型可分為共8種即A-H[2， 3]最近又有研究提出同一基因型的不同分離株由于毒力和臨床表現的區別，有必要再分為基因亞型。基因型A可分為Aa，Ae，Ac三種亞型[1]，基因型A c是基因型A與HBV/E的逆轉錄聚合酶區特異序列發生整合而成。基因型B可分為Ba （a代表亞洲）、Bj（ j代表日本）兩型[2]，Ba是B型在核心區核心基因與c基因型發生整合，而Bj則未發生整合。基因型C可分為C1-C4四型[2]。基因型F可分為F 1、F 2兩型[2]。其他基因型尚未分出其他亞型。

2 基因型的地理和種族分布[2]

HBV各基因型具有一定的地理分布區域，各區域之間的基因型有著明顯的差異性和地方性。A基因型主要分布在西歐和北美；A基因型的亞型中的Aa和Ae，Aa主要分布于非洲，Ae主要分布于歐洲和美國。B型和C型主要分布在亞洲東部。HBV基因型C的4個亞型中：Cl僅發現于亞洲東南部；C2分布于遠東地區；C3分布于太平洋地區的玻里尼西亞；C4發現于澳大利亞的土著居民。D型最多分布于歐洲南部和中東，是地中海地區和歐洲的優勢基因型，也出現在亞洲。E型僅分布于非洲西部，F型發現于中南美洲，是美國土著人的優勢基因型。G型分布在法國、美國和墨西哥。H型少量分布在美國中部。而我國以B和C兩種基因型為主，也有少量的A和D基因型和B/C基因型混合感染，其中北方于華東地區以C型為多，南方以B型占優勢，各省及自治區之間并不完全相同。

3 乙肝的治療

3.1 干擾素

干擾素是目前公認的抗乙肝病毒的主要藥物，已大量用于治療慢性乙肝和丙肝，確實取得了一定的療效。干擾素是由有核細胞等合成及分泌，是在異種核酸誘導下產生的一種非抗體的低分子糖蛋白，屬細胞因子。在病毒感染的早期，當抗體尚未生成前，機體受到病毒或雙股RNA 的刺激，引起免疫應答而產生干擾素。其抗病毒的機理為與細胞表面的受體結合后，激活抗病毒蛋白（2'5'AS、蛋白激酶、磷酸二酯酶等）的產生，阻礙病毒 mRNA 的合成，從而減少病毒蛋白的合成[1]。表示用干擾素治療后可以改善慢性乙型肝炎的預后，降低肝硬化和肝癌的發生率。

3.2 拉米夫定

作為第一個獲批準為口服抗 HBV 藥物，其間也推動了慢性乙型肝炎治療的進程，從1998 年底開始美國 FDA 批準臨床應用，大量實踐經驗結果顯示，用拉米夫定治療后 HBV-DNA 水平迅速下降，ALT 復常，HBeAg 血清轉換，肝組織炎癥和纖維化有不同程度的改善。我國 研究人員發現，明拉米夫定對 HBV 復制有明顯抑制作用[3]。

3.3 胸腺肽

胸腺肽 al 為一種人工合成的含 28 個氨基酸的多肽，純度高，具有較強的免疫調節作用，可增加 T 細胞前體和 IL-2 高親和力受體的數量，促進 IL-2 生成，利于機體清除 HBV，減輕腫瘤壞死因子的細胞毒作用。

3.4 聯合治療

乙型病毒性肝炎藥物的持續應答率低和有的藥物耐藥的發生，聯合治療是研究治療慢性乙型肝炎的一個重要方向，其目標是提高持續應答和減少耐藥發生率。專家組認為[3]聯合抗病毒治療是當前研究的熱點之一，其目標：提高持續應答率和預防或減少耐藥突變。當前研究最多的聯合用藥方案是拉米夫定聯合干擾素，拉米夫定聯合其他核昔類似物。干擾素與拉米夫定是兩類不同的抗 HBV 治療的重要藥物類型，實驗室研究表明，拉米夫定與干擾素 a 對細胞系中 HBV 的復制過程有顯著的協同抑制作用[2]。體外研究證實拉米夫定與泛昔洛韋聯合治療可以取得協同抗病毒治療效果。現主張應用 1 個抗病毒的藥如拉米夫定、干擾素、Ara-Amp 等加免疫調節劑如乙肝疫苗、胸腺肽、左旋咪唑涂布劑、卡介苗、豬苓多糖等。確切的療效，尚須由臨床實踐證實[3]。

4 討論

總之，HBV的不同基因型由于其基因結構的差異可造成其致病性的差異，從而影響病情進展、基因表達方式及藥物的療效方面。隨著HBV基因型研究的不斷深入，基因型的判別將在乙型肝炎患者的臨床類型、預后判斷及治療方法的選擇等方面發揮重要作用。

參考文獻：

[1]陳科偉，熊自忠.乙肝病毒基因型研究進展[J].安徽醫藥，2010，14（4）：385.

[2]郭 楓，段文杰.乙肝抗病毒治療研究進展[J].醫學信息，2010，23（3）：710.

[3]翁水旺，沈詩景.治療乙肝新藥物的研究進展與評價[J].海峽藥學，2010，22（12）：101.