新生兒缺血缺氧性腦病治療進展

楊麗蘭

【中圖分類號】R722.12 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）02-0558-02

新生兒缺血缺氧性腦病（HIE）是指主要有宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息等圍生期因素，造成新生兒大腦缺氧、缺血進而導(dǎo)致腦損傷的臨床綜合征。本癥不僅嚴(yán)重威脅著新生兒的健康，并且是新生兒期后病殘兒中最常見的病因之一，如智力障礙、腦性癱瘓、癲癇、共濟失調(diào)等。但迄今為止，仍沒有特異性治療方法，均采取綜合治療措施，爭取最大獲益。本文搜集近年相關(guān)文獻，就其治療方法及進展作一綜述。

1基本治療

基本治療是基石，應(yīng)重視基礎(chǔ)治療。即“三項維持、三項對癥”：①維持良好通氣功能，使血氧和血PH在正常范圍；②維持腦和全身良好的血液灌注，使心率和血壓在正常范圍，如多巴胺常用于低血壓及改善心臟輸出量；③維持血糖在正常高值（4.16-5.55mmol/L），以保證神經(jīng)細(xì)胞所需能量。④及時控制驚厥；⑤適量控制入液量和控制腦水腫；⑥消除腦干癥狀。

2其他藥物治療

2.1神經(jīng)節(jié)苷脂 近年文獻報道較多。神經(jīng)節(jié)苷脂（GM）屬于糖鞘脂，廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)，是天然組成神經(jīng)細(xì)胞膜的主要成分。急性期應(yīng)用能夠抵制興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用，減少氧自由基，增加腦組織耐受力，加快腦細(xì)胞功能恢復(fù)，降低細(xì)胞凋亡。在恢復(fù)期能加強神經(jīng)營養(yǎng)因子功能， 增加神經(jīng)生長，維持神經(jīng)功能， 發(fā)揮多個環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護作用。且新生兒血腦屏障未發(fā)育完善，缺氧缺血也導(dǎo)致完整性遭受破壞，使得外源性GM能夠突破血腦屏障到達中樞神經(jīng)細(xì)胞膜而充分發(fā)揮作用【1】。張秀如等【2】研究一組160例HIE患兒，在基本治療基礎(chǔ)上應(yīng)用GM治療，GM20mg/次，1次/d，10天1療程。結(jié)果研究組患兒原始反射、意識和肌張力恢復(fù)所需時間、驚厥消除時間均減少，與對照組比較差異有顯著性。提示療效顯著，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

2.2 納絡(luò)酮 HIE時其血漿及腦脊液中的內(nèi)啡肽含量明顯升高，致腦損傷加重。納絡(luò)酮是阿片受體拮抗劑，能有效拮抗內(nèi)啡肽對機體的不利影響。從而改善呼吸，改善意識 ；抗休克，增加心輸出量，改善周圍血液循環(huán)，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能。使缺氧后的腦血流重新分布保證腦干等重要臟器血供，減輕腦水腫，緩解昏迷、驚厥、偏癱等癥狀。另有抗氧化、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制多種細(xì)胞毒性物質(zhì)的合成和釋放，恢復(fù)膜系Na+-Ka+-ATP酶的功能，直接加強腎上腺素受體效應(yīng)等多重作用。一直以來，在HIE治療中發(fā)揮著重要作用。

2.3促紅細(xì)胞生成素 促紅細(xì)胞生成素（EPO）是目前被認(rèn)為最有前途防治新生兒腦損傷的藥物 。在缺氧缺血兩大病理因素刺激下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)EPO及受體分泌增加，內(nèi)源性EPO具有促血管生成及嗜神經(jīng)活性的特性，因此在促紅細(xì)胞增殖、分化的同時，還可對腦神經(jīng)形成有效保護作用，并促進腦神經(jīng)的發(fā)育和成熟。外源性EPO則具有抑制細(xì)胞凋亡途徑激活，促進神經(jīng)細(xì)胞和血管再生的功能。因此保護受損腦組織神經(jīng)元，提高記憶、改善認(rèn)知缺陷等，故臨床將其廣泛應(yīng)用于促進腦損傷的早期恢復(fù)、大腦功能的改善提高及腦神經(jīng)的長期保護等方面[3]。盧非等【4】選擇生后72小時內(nèi)的中重度HIE患兒65例進行臨床觀察，在基本治療同時，給予EPO50u/kg/次，靜脈注射，隔日一次，連用2周。結(jié)果，生后第 14天、28天的神經(jīng)評分（NBNA）及發(fā)育商（DQ）評分治療組顯著高于對照組。治療過程中無不良反應(yīng)。

2.4 神經(jīng)生長因子 神經(jīng)生長因子（NGF）是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，有2條118個氨基酸肽鏈組成的多肽物質(zhì)，能防止腦缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷，修復(fù)受損神經(jīng)元，對腦損傷有康復(fù)作用。以前對外源性NGF能否進入血腦屏障而達到病變部位起作用缺乏研究，近年來陸續(xù)有文獻報道治療有效的病例。周麗華【5】應(yīng)用NGF20ug每日1次治療，10天1療程，根據(jù)情況進行2-3個療程。結(jié)果治療組10天內(nèi)意識轉(zhuǎn)清、呼吸心率正常、哭聲響亮、肌張力恢復(fù)正常條件反射出現(xiàn)、驚厥消失效果顯著優(yōu)于對照組。認(rèn)為NGF治療HIE效果確切顯著。

2.5腦細(xì)胞代謝激活劑 ①腦活素：是有特異性氨基酸和低分子肽組成的小分子量復(fù)合物，易透過血腦屏障，對腦細(xì)胞起到改善能量代謝，促進神經(jīng)元生長及存活等作用。②胞二磷膽堿：可提高卵磷脂的合成率，增強細(xì)胞膜以對抗自由基的攻擊，改善線粒體的氧化呼吸功能，增強錐體系抑制體外系的作用，從而改善腦代謝，防止細(xì)胞凋亡。③1，6二磷酸果糖：通過增加ATP含量，維持能量代謝；穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；抑制氧自由基產(chǎn)生；減少有害物質(zhì)生成，增加還原物質(zhì)含量。發(fā)揮腦保護作用。研究證明外源性1，6二磷酸果糖可跨越血腦屏障，使受損細(xì)胞修復(fù)和再生，減少或避免細(xì)胞遲發(fā)型死亡。

2.6自由基清除劑及抑制劑 自由基清除劑及抑制劑能大量減少缺氧缺血后再灌注期間產(chǎn)生的自由基，從而減輕腦損傷。臨床常用維生素C、維生素E、輔酶A、復(fù)方丹參、川芎嗪、消炎痛，也可應(yīng)用烏司他丁。烏司他丁是一種廣譜蛋白水解酶抑制劑，具有清除自由基及抑制炎性介質(zhì)釋放，穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制蛋白質(zhì)分解代謝亢進等藥理作用，從而減輕腦病理損害，保護腦細(xì)胞。盧敏君等[6] 報道72例HIE患兒加用烏司他丁（5-10）萬單位加入生理鹽水20ml靜滴，3次/天。結(jié)果治療組NBNA評分、CT值改善均明顯優(yōu)于對照組，提示烏司他丁治療HIE療效顯著。

2.7 鈣離子通道阻滯劑 HIE根據(jù)其漸變的病理進展過程可大致劃分為三個階段：原發(fā)性能量衰竭期、潛伏期及繼發(fā)性能量衰竭期【3】。當(dāng)繼發(fā)性能量衰竭階段啟動后，Na+-K+-ATP酶的功能大幅下降，一系列連鎖反應(yīng)使鈣通道異常開放，導(dǎo)致鈣離子的大量內(nèi)流而超載。細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載是所有細(xì)胞死亡的必經(jīng)之路。鈣離子通道阻滯劑具有抑制缺氧狀態(tài)下腦微血管病理性收縮，減少Ca2+內(nèi)流，減輕腦損傷的作用。臨床常用尼莫地平、硫酸鎂等。

2.8 興奮性氨基酸拮抗劑 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高的興奮性氨基酸（EAA），在HIE時大量釋放，引起的興奮毒性可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡，造成廣泛的腦細(xì)胞病理性損害。鎂離子是谷氨酸受體N-甲基-D-門冬氨酸亞類非競爭性阻斷藥，可強烈抑制其受體的活性，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。臨床常用硫酸鎂治療。其他谷氨酸及其受體拮抗劑的研究，為治療提供了新的途徑，有待于使之早日廣泛應(yīng)用于臨床【7】。

3 非藥物治療

3.1新生兒撫觸 撫觸不僅對新生兒的體格和行為發(fā)育具有良好的促進作用，而且作為一項新生兒的保健技術(shù)，其經(jīng)濟成本低，社會效益高，操作容易掌握。對HIE患兒給予撫觸，一方面可改善新生兒的攝奶量，促進睡眠，加強新陳代謝，有利于生長激素的分泌和智力發(fā)育，使全身狀態(tài)得到恢復(fù)。并能使患兒心理需求得到滿足和安慰。另一方面，大量的良性刺激傳送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大腦皮層將產(chǎn)生一系列的生理效應(yīng)，因此刺激神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，改善神經(jīng)功能，提高抗病能力，有利于患兒的康復(fù)和神經(jīng)發(fā)育【8】。使其終生受益。

3.2高壓氧 高壓氧（HBO）治療HIE的機理是增加局部腦血流灌注和腦組織含氧量，改善腦細(xì)胞缺氧狀態(tài)，同時激發(fā)腦細(xì)胞的活性和代謝，從而促進損傷的腦細(xì)胞修復(fù)。研究結(jié)果顯示HBO治療能夠明顯降低HIE死亡率和改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后【9】。國內(nèi)近年來已普遍使用HBO，認(rèn)為HBO早期治療比晚期治療效果好。一般在患兒病情穩(wěn)定24小時即開始治療，既可以防止過早入倉，引起窒息、呼吸暫停等意外情況，也可盡快改善腦組織的缺氧缺血狀態(tài)。

3.3亞低溫 亞低溫（32-34℃）可抑制細(xì)胞凋亡，降低腦氧代謝率，抑制細(xì)胞毒性過程，對神經(jīng)細(xì)胞有保護作用。亞低溫療法需在繼發(fā)性神經(jīng)損傷之前開始才有效，一般在新生兒生后6小時內(nèi)降低腦溫或體溫2-4℃，體溫維持在34.5℃以上是安全的，可減少新生兒的死亡率和神經(jīng)損傷。

3.4音樂療法 音樂可促進兒童大腦的發(fā)育。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，音樂作用于大腦，可提高神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，通過神經(jīng)和神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)，促進機體分泌一些對健康有用的激素、酶、乙酰膽堿等物質(zhì)，起到調(diào)節(jié)血液流量和興奮神經(jīng)作用，改善和調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能。

3.5康復(fù)訓(xùn)練 細(xì)胞凋亡是一個慢性、可逆的過程，僅僅把治療局限于新生兒期是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還應(yīng)在新生兒期結(jié)束后繼續(xù)進行2-3個月的后期康復(fù)治療。對于HIE患兒及早開展感知刺激和動作訓(xùn)練等康復(fù)治療措施，按照患兒運動發(fā)育規(guī)律做抬頭、俯臥、翻身、拉手坐起、爬和走等主動訓(xùn)練，同時從喂養(yǎng)、心理、情緒等方面進行早期干預(yù)，可在一定程度上促進腦部結(jié)構(gòu)和功能的代償性改變，有利于患兒機體功能的恢復(fù)以及減少后遺癥【3】。

3.6臍血間充質(zhì)干細(xì)胞（HUCB-MSCs）移植 間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有多向分化潛能的組織干細(xì)胞，存在于骨髓、臍血、脂肪等組織，在一定條件下可分化為神經(jīng)元。利用HUCB-MSCs移植對已經(jīng)壞死的神經(jīng)元進行替代，最大程度減少HIE患兒的遠(yuǎn)期后遺癥【10】。有望成為HIE的根治性療法。

綜上所述，新生兒缺氧缺血性腦病發(fā)病機制復(fù)雜，產(chǎn)生多方面的病理生理變化，治療時必須全面考慮，采取綜合治療。

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