核苷類似物治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎早期HBeAg變化對療效的預測價值

李勤英 董澤芳 王真 王秋領 郭寶愛 王志強

【摘 要】目的：探討拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋三種核苷類似物治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎早期HBeAg變化對療效的預測價值。方法：選擇我院門診及住院的66例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，在治療前、12周、24周、52周、72周、104周檢測HBeAg、HBV DNA定量，觀察三種藥物治療過程中早期HBeAg變化對療效的預測價值。結果：拉米夫定治療組12周、24周HBeAg下降的患者72周、104周出現耐藥的風險明顯下降，替比夫定治療組與拉米夫定組相似，恩替卡韋治療組104周內未出現耐藥病例。三組發生HBeAg血清學轉變的病例在12周、24周HBeAg定量較基線下降明顯，有統計學意義。結論：應用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋治療的患者可以把早期HBeAg定量的下降作為預測遠期療效的指標，對于HBeAg變化不明顯者可以提前調整治療方案，提高治療應答率，減少耐藥病例的發生。

【關鍵詞】拉米夫定；替比夫定；恩替卡韋；HBeAg定量；療效

【中圖分類號】R512 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）02-0704-02

抗病毒治療是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治療的關鍵，應用核苷類似物抗病毒治療，有作用快，不良反應少，服用方便的優點，目前應用核苷類似物治療慢性乙型肝炎的患者為數眾多。但核苷類似物普遍存在只能抑制病毒復制，未達到血清學轉換不能停藥，長期使用還有出現病毒變異和耐藥的風險，因此尋找恰當的臨床監測指標預測療效，[1-2]并根據患者應答反應及時調整治療方案是目前慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的熱點和難點問題。我們選擇我院66例服用核苷類似物治療的HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，觀察治療過程中HBeAg、HBVDNA定量的變化，發現可以根據HBeAg的變化來預測核苷類似物的療效。現將有關內容報告如下：

1 材料與方法

病例來源2010年1月至2012年12月門診及住院的66例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，男45例，女21例，年齡18-36歲，中位年齡為25歲，診斷符合2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》診斷標準（3），排除甲型肝炎（HAV）、丙型肝炎（HCV）、戊型肝炎（HEV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）等其他病毒感染，既往未應用抗病毒治療及免疫調節劑。66例患者分為三組，應用拉米夫定治療的36人，替比夫定18人，恩替卡韋治療的12人，三組患者的性別、年齡差異無統計學意義。

治療方法 拉米夫定 （賀普丁，葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司） 100 mg，每日1次口服，替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）600 mg，每日1次口服，恩替卡韋（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司 ）0.5 mg，每日1次口服， 根據患者肝功能情況適當應用保肝藥物，ALT > 5倍正常值應用甘草酸二銨注射液250 ml靜脈滴注每日1次，肝功能好轉改為甘草酸二銨腸溶膠囊口服100毫克每日3次，肝功正常再減量為100毫克日2次鞏固2周停服保肝藥物；ALT < 5倍正常值應用甘草酸二銨腸溶膠囊口服150毫克，每日3次，肝功能好轉后減量為100毫克，每日3次，肝功正常再減量為100毫克，每日2次，鞏固2周停保肝藥物。抗病毒治療時間觀察至2年。

檢測方法 使用促凝管抽取5 ml靜脈血，立即分離血清，置于2～8 ℃ 保存。HBV DNA定量采用聚合酶鏈反應（PCR-熒光探針法）（深圳市匹基生物工程有限公司生產的乙型肝炎病毒核酸擴增熒光定量檢測試劑盒），檢測下限為500拷貝/ml。HBeAg定量采用化學發光法（LiCA）（博陽生物科技有限公司生產的儀器及配套試劑），HBeAg檢測范圍為0～65 PEIU/ml。

觀察指標 觀察三組治療前、治療24周、52周、72周、104周的HBeAg、 HBVDNA定量，分析早期HBeAg定量的變化與耐藥發生的相關性，預測遠期療效。

療效評價 72周時，HBV DNA低于檢測下限并HBeAg消失或血清學轉換為有效，否則為無效，72周內再次出現HBV DNA高于檢測下限為病毒學突破

統計學方法 應用SPSS 13.0軟件分析，計量資料以 ± s表示，組間采用t檢驗進行比較，P < 0.05為差異有統計學意義。

結果：拉米夫定組、恩替卡韋組未見明顯不良反應，替比夫定組有4例出現肌酸激酶增高，其中一例CK最高達1025u/L，均無明顯肌肉酸痛，囑其減少運動量并密切觀察，未予停藥， 2周后化驗CK下降，之后定期檢測CK未再出現明顯增高情況。66例患者中有效25例，無效41例，24周內所有患者HBV DNA轉陰，未發現有原發耐藥病例，隨訪至104周，后期HBeAg變化不顯著，病毒耐藥病例未有增多。

3 討論

在HBV感染的過程中，HBeAg是臨床上表達病毒復制較實用的血清標志物，眾所周知HBeAg陽性表示HBV復制活躍， HBeAg 定量與HBVDNA水平是一致的。（4-6）。但HBeAg合成和病毒復制途徑是分離的，不參與HBV的包裝、傳染與復制（7_9），，核苷類似物抑制病毒復制不能直接影響HBeAg合成，但可減少前基因組RNA的轉錄，可能間接影響HBeAg合成，（10_13），在HBVDNA陰轉后，可以通過觀察HBeAg 的變化來判斷核苷類似物的療效，兩者互相補充[14-15]。我們發現，在應用核苷類似物治療過程中，15例患者治療早期出現谷丙轉氨酶增高的情況，在治療4周后就出現HBV DNA陰轉 ，25例有效病例12周、24周HBeAg變化及HBVDNA變化均較明顯，與無效組比較有統計學意義，并且在72周時 10例發生HBeAg血清學轉換的病例均為出現谷丙轉氨酶增高的病例。這種現象說明早期HBVDNA陰轉及早期HBeAg下降對將來出現HBeAg 血清學轉換有預測意義，對于24周內HBeAg變化不明顯的病例應及早采取措施，且谷丙轉氨酶增高說明核苷類似物有部分免疫調節作用，是否可以成為成為預測療效的一個指標，需要更多的病例進行論證。分析發生病毒學突破的8例患者，拉米夫定組5例高于替比夫定組3例，恩替卡韋2年內未發生耐藥，這一現象與既往研究的結論一致[16]，這8例的HBeAg、HBV DNA基線均處于較高水平，HBV DNA雖然 在治療24周時低于檢測下限，但治療過程中HBeAg持續陽性，HBeAg 定量無變化，有3例出現HBeAg增高的趨勢，最后出現耐藥，由此我們可以的推斷，若應用核苷類似物治療過程中，即使24周HBV DNA低于檢測下限，若HBeAg無下降，也應警惕耐藥的發生，特別是對于HBeAg升高的病例需及早調整方案。

綜上所述，對于應用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋治療的患者可以以早期HBeAg定量的下降作為預測遠期療效的指標，對于HBeAg變化不明顯者可以提前調整治療方案，提高治療應答率，減少耐藥病例的發生。

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基金項目：

2012年度衡水市科學基礎研究與發展指導計劃項目（No：12028Z）

通訊作者：

李勤英 ，女，43歲，本科，副主任醫師。