鹽酸奧普力農注射液與米力農注射液治療充血性心力衰竭療效比較

曹軍松　李占全　趙穎軍

【摘 要】目的：觀察鹽酸奧普力農注射液治療充血性心力衰竭的有效性、安全性。方法：采用隨機、雙盲方法將36例充血性心力衰竭患者分為對照組（n=18）和實驗組（n=18），試驗組：鹽酸奧普力農注射液，先以10ug/kg用量，稀釋后靜脈注射，然后按每分鐘0.45μg/kg的用量，稀釋后以0.5ml/min的速度連續靜脈點滴3小時，對照組：米力農注射液，先以50ug/kg用量，稀釋后靜脈注射，然后按每分鐘0.65 μg/kg的用量，稀釋后以每分鐘0.5ml的速度連續靜脈點滴3小時，兩組療程均為5天。比較兩組治療前后臨床癥狀（Boston評分）、心功能（多普勒超聲）、不良反應。結果：兩組治療的總有效率無統計學差異，（P>0.05），但奧普力農組發生嚴重不良反應事件則低于米力農組，相比較而言，安全性更高。

【關鍵詞】充血性心力衰竭；奧普力農；米力農

【中圖分類號】R541.6 【文章編號】1004-7484（2014）02-0720-02

慢性充血性心力衰竭（CHF）是復雜的臨床綜合征，為各種心臟病的嚴重階段，其發病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿，CHF正在成為21世紀最重要的心血管病癥。近幾年隨著基礎研究以及臨床研究的迅猛發展，在心衰的藥物治療方面出現了許多新的亮點，

奧普力農（Olprinone）是20世紀90年代以來在臨床推廣應用的新一代PDEIII抑制劑.其療效性和安全性受到了肯定。在動物的心肌梗死模型中[6]，它能夠提高心排量、降低左心室舒張末期壓、減少心肌梗死的面積、降低肺動脈嵌壓及擴張外周血管，降低心臟的前后負荷，迅速改善心臟功能及臨床癥狀，起到糾正心力衰竭的作用。本研究通過與傳統的PDEIII抑制劑米力農注射液為對照，評價鹽酸奧普力農注射液治療充血性心力衰竭的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

1.1.1 研究對象：選擇遼寧省人民醫院2009年4月～2009年10月同意參加本臨床試驗并簽署書面知情同意書的充血性心力衰竭患者共36例，年齡32-75周歲，平均58.40±9.06歲，性別不限；基礎疾病包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高心病、缺血性心肌病、心肌病等。采用完全隨機法，所有患者隨機分為治療組（18例）和對照組（18例），兩組性別、年齡、病因等一般資料經χ2和t檢驗，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.1.2 納入標準：選擇同意參加本臨床試驗并簽署書面知情同意書；年齡18-75周歲，符合充血性心力衰竭診斷標準（Boston心衰定量≥8分），心功分級（NYHA）為Ⅲ-Ⅳ級，常規治療無效的患者；療前1周內未接受過同類治療的患者。

1.1.3排除標準：肥厚型梗阻性心肌病患者；低血容量和低血壓狀態；有主動脈狹窄或動靜脈分流患者；近3個月內有心肌梗死病史、不穩定性心絞痛等重癥心絞痛患者；室性心動過速患者或者心動過速（心率≥120次/分）；嚴重肝腎功能損害患者（ALT、AST高于正常值上限的1.5倍，BUN高于正常值上限的1.2倍，Cr高于正常值上限；重度貧血（HB≤6g/L）；哺乳、妊娠；安裝心臟再同步起搏器治療者。

1.2給藥方法

試驗組：鹽酸奧普力農注射液，先以10ug/kg用量，以生理鹽水20ml稀釋后緩慢靜脈注射（5-10分鐘），然后按每分鐘0.45μg/kg的用量，用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋至100ml，以每分鐘0.5ml或7-8滴的速度連續靜脈點滴3小時，5天為1療程。對照組：米力農注射液，先以50ug/kg用量，以生理鹽水20ml稀釋后緩慢靜脈注射（5-10分鐘），然后按每分鐘0.65 μg/kg的用量，用生理鹽水或葡萄糖注射液稀釋至100ml，以每分鐘0.5ml或7-8滴的速度連續靜脈點滴3小時，5天為1療程。

兩組均祛除誘因，常規使用洋地黃及利尿劑等抗心衰藥物治療。

1.3觀察項目

觀察試驗前后兩組生命體征、實驗室檢查、 血、尿常規、電解質、肝、腎功能及心電圖、胸片、多普勒超聲心動圖變化及不良事件，用藥1個月后隨訪心衰惡化和死亡的情況。比較兩組治療前后臨床癥狀（Boston評分）、心功能、不良反應。

1.4療效判定

（1）臨床癥狀體征（Boston計分法）：治療后積分顯效：≥75%；有效：50%-75%；無效：≦50%者；加重：超過治療前積分。（2）左室收縮及舒張功能的改善：左心室舒張末期直徑（LVEDD）及容積（LVEDV）、收縮末期直徑（LVSDD）和容積（LVESV）、心室射血分數（EF）、短軸縮短率（FS）、左室充盈指標（Peak E、Peak A，左房三維直徑）。（3）心功能變化（NYHA分級）：顯效：心衰基本控制或心功能提高2級以上者，有效：心功能提高1級，但不及2級者；無效：心功能提高不足1級者，惡化：心功能惡化1級或1級以上。

1.5統計方法與數據的處理

所有臨床病例數據結果以均值±標準差（χ±s）表示，用SPSS17.0統計軟件進行統計學處理，數值變量采用配對t檢驗等，分類變量采用χ2檢驗等。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，給出統計量及確切概率P值，P值≦0.05將被認為所檢驗的差別有統計意義。

2結果

2.1療效分析

（1）Boston 心衰計分療效及心功能改善療效 試驗組和對照組在用藥前后Boston比較如表1所示，治療組總有效為27%，對照組為20%，試驗組雖療效有所增加趨勢，但是無統計學差異（P=0.314，P>0.05）。試驗組和對照組在用藥前后心功能比較如表2所示，治療組總有效為72%，對照組為61%，試驗組雖療效有所增加趨勢，但是無統計學差異（P=0.331，P>0.05）。

1.2左室收縮及舒張功能指標的改善 試驗組和對照組在用藥前后左室收縮及舒張功能指標比較如表3所示，試驗組和對照組于試驗前48小時內及試驗第5天用藥結束后48小時內各檢查多普勒超聲心動圖1次，試驗組用藥后LVEDD、LVESV、LVSDD、LVEDV、EF、FS、左房三維徑較用藥前有顯著差異，P<0.05，具有統計學意義。對照組用藥后LVEDD、LVESV、LVSDD、LVEDV、EF、FS、左房三維徑較用藥前有顯著差異，P<0.05，具有統計學意義。 但是試驗組與對照組在用藥前后上述指標的比較，兩者之間無顯著差異，（P>0.05）無統計學意義。

1.3 不良反應發生率和安全性 試驗組有1例患者出現肝功異常、ALT升高；予保肝治療退出試驗；2例患者在試驗后發生ALT輕度升高，未做特殊治療后自行好轉；1例患者PLT下降，對照組有1例患者用藥后出現左房可疑血栓，予抗凝治療；1例患者因嚴重低血壓而退出試驗；1例患者發生室性心律失常、室性心動過速，予可達龍靜脈注射后好轉；1例患者出現高血鉀，但可能與用藥無關。兩組之間不良反應的發生率為23.5%，無統計學差異。

試驗組和對照組在用前藥后呼吸、血壓、心率無顯著差異，尿蛋白、RBC、WBC、PLT、ALT、AST、、BUN、Cr、K+、Na+、Cl-、Ca2+指標檢驗在用藥前后亦無顯著差異。

1.4隨訪結果 試驗組有1例患者在用藥結束后1個月隨訪期間內出現心衰輕度加重；隨訪期間內無患者因心衰加重而無再次住院；無死亡病例。對照組有3例在隨訪期間內心衰病情惡化、加重；2例因病情嚴重而再住院治療。但是兩者在心衰病惡化和再住院方面，無統計學顯著差異（P>0.05）。

3討論

特異性磷酸二酯酶III （PDEⅢ）主要分布于心、血管和氣管平滑肌大部分的免疫炎癥細胞等。能夠選擇性抑制降解cAMP的PDEⅢ，使cAMP降解為5AMP的過程受阻，增加心肌和血管平滑肌的cAMP含量。因cAMP能夠促進Ca2+離子內流和攝取，增強心肌收縮和舒張能力，并提高心臟作功效率，cAMP還能引起心血管平滑肌舒張，減輕心臟負荷，

米力農屬非洋地黃非腎上腺素受體激動劑類正性肌力藥物，已經得到過多年臨床驗證，療效肯定，短期應用均有良好的血液動力學效應，長期應用反而增加死亡率。米力農舒張血管平滑肌，達到擴張外周和冠脈血管、降低心臟射血阻抗和心肌氧耗量、減輕心臟前后負荷、增加心排的作用，從而改善心功能。本研究結果顯示，經米力農治療后心衰患者的LVEDD、LVESV、LVSDD、LVEDV較用藥前顯著降低，而使左室內徑縮小，左房三維徑、左室內徑均較前縮小，這是因為米力農使左室舒張末期壓力降低，左房淤血好轉，致左房縮小，與國內外文獻報告一致。

奧普力農與米力農作用機制基本相同，是新一代PDE抑制劑藥物，抑制PDE的活性，使環磷酸腺苷（cAMP）的降解受阻，細胞內cAMP濃度增加，Ca2+內流加速，從而增強心肌細胞興奮收縮偶聯過程，加強心肌收縮力，增加心臟排血量。新近的一些研究提示它還可以通過依賴PKA及p38MAPK的途徑發揮保護心肌的作用。奧普力農還能夠起到擴張外周血管的作用，其擴張血管作用也與平滑肌內CAMP濃度的增加有關，但與心肌細胞相反，血管平滑肌內cAMP增加后，激活蛋白激酶促進Ca離子外流，而Ca離子內流受阻。使細胞內可用Ca離子濃度降低。平滑肌興奮一收縮偶聯過程受抑.因而外周血管擴張。從而具有降低肺動脈嵌壓及擴張外周血管，降低心臟的前后負荷，迅速改善心臟功能及臨床癥狀，起到糾正心力衰竭的作用。

在本研究中，奧普力農與米力農治療NYHK Ⅲ～Ⅳ心衰患者，兩組治療后臨床癥狀的改善經心功能改善及Boston評分結果顯示，兩組的藥物治療總有效率無統計學差異，提示二者均有比較好的臨床療效。奧普力農組與米力農對照組相比， LVESV、LVSDD、LVEDV、EF、FS、左房三維徑的指標比較上無統計學差異，顯示了二者在療效上相近，但是在兩組不良反應的比較中，可以看到，奧普力農雖有肝功能異常（3/17，17.6%）；血小板下降（1/17，5.88%），但大部分不良反應未經治療而自行好轉，無嚴重并發癥發生；而米力農組則出現嚴重的低血壓（1/17，5.88%）、左房可疑血栓（1/17，5.88%）、室速（1/17，5.88%）、高血鉀（1/17，5.88%）的嚴重并發癥，所以，盡管本研究中兩組的不良反應發生率相同，但奧普力農組發生嚴重不良反應事件低于米力農組，相比較而言，奧普力農用藥的安全性上要高于米力農。兩組治療前后血尿常規、肝腎功能、血電解質變化均無統計學差異，無導致出血傾向、嚴重蛋白尿、腎功能損害及電解質紊亂的情況發生。

結論

奧普力農與米力農均是PDEⅢ抑制劑，能夠選擇性的抑制心肌細胞內的PDEs，增加細胞內環磷酸苷（cAMP），改變細胞膜內外鈣離子的運轉，增強心肌收縮力，對血管平滑肌有直接松弛作用。但是應用奧普力農的安全性要高于米力農。目前，對于選擇性PDEⅢ抑制劑的研究，也大多尚處于基礎實驗階段，臨床試驗剛剛起步，PDEⅢ抑制劑用于心力衰竭的研究也將進一步深入。未來對心衰的治療方向應是對其病因的防治及生物治療，有待我們基礎及臨床醫師進一步研究。

參考文獻：

[1] Hunt SA，Abraham WT，Chin MH， et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. Circulation， 2005， 112（12）： e154-235.

[2] 李文安， 楊宇. 重組人腦利鈉肽治療心血管疾病研究進展[J].心血管病學進展，2010，31（4）：606-609.

[3] Hunt SA，Abraham WT，Chin MH， et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. Circulation， 2005， 112（12）： e154-235.

[4] Ramasubbu K， Estep J， White DL， et al. Experimental and Clinical Basis for the Use of Statins in Patients With Ischemic and Nonischemic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol， 2008； 51：415-426 .

[5]Esposito E， Mazzon E， et al. .Olprinone attenuates the acute inflammatory response and apoptosis after spinal cord trauma in mice.J PLoS One.2010 Sep 7；5（9）：e12170.

[6] Setoyama K， Kamimura R，et al.Effects of olprinone on myocardial ischemial reperfusion injury in dogs. J Vet Med Sci. 2006 Aug；68（8）：865-8.

[7] Yamanaka K， Hatano E， Narita M，et al.Olprinone attenuates excessive shear stress through up-regulation of endothelial nitric oxide synthase in a rat excessive hepatectomy model.J Liver Transpl.2011 Jan；17（1）：60-9.