ATM、熱休克蛋白在大腸癌中的表達及意義

王少華 李革

【摘 要】目的：研究表明，大腸癌發生、發展的不同階段與多種分子有關。近年來對大腸癌研究的不斷深入，本文對與大腸癌相關的熱休克蛋白、ATM蛋白的相關分子領域的研究作出綜述。

【關鍵詞】大腸癌；熱休克蛋白；ATM蛋白.

【中圖分類號】R57 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）02-0823-01

大腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的消化道惡性腫瘤之一，嚴重的威脅人們的身體健康。因為其發病的機制尚未完全闡明，另外早期無特殊的臨床表現是其發病率升高的原因。目前對大腸癌分子領域研究的日新月異，對大腸癌的發生、發展的研究不斷深入。本文對近年來與大腸癌相關的ATM、熱休克蛋白等分子領域的研究做出綜述。

1 ATM基因

1.1 ATM的生物學特征

ATM基因的發現與ATM蛋白的結構特點，使人們對ATM基因及其蛋白的認識是基于一種被稱為毛細血管共濟失調擴張癥（ataxiatelangiectasia，AT）的疾病[1]。AT病是一種單基因常染色體隱性遺傳性疾病，具有進行性小腦退化、高輻射敏感性、早衰、免疫缺陷、基因組不穩定性和易患癌癥等特征。ATM基因位于人類染色體11q22-23區域上，全長約150kb，編碼序列約12kb，包含66個外顯子，編碼蛋白包含3056個氨基酸，分子量約為350kDa。該蛋白在從N端到C端分為5個結構區域：HEAT重復域、FAT域、KD域、PRD域和FATC域。ATM、DNA-PKcs和ATR同屬于PIKKs家族，在結構上它們的C端具有高度相似的同源序列，包括KD域、FAT域和FATC域，因此這三種激酶在功能上有類似的作用。ATM蛋白在高等真核生物體組織細胞內普遍存在，分布于的細胞核和細胞質中，在增殖細胞中主要分布于細胞核；然而在卵細胞或一些分化細胞如小腦神經元中則主要位于細胞質ATM功能異常導致腫瘤易感性升高。

1.2 ATM與腫瘤

ATM基因是一種DNA的損傷修復基因，位于人類染色體11q22-23區域，此區域的突變和缺失出現在很多腫瘤中，比如一些淋巴瘤、白血病及乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌等上皮性腫瘤。其中以染色體位點11q22-23區域雜合性缺失較常見。AT病人由于ATM功能的喪失導致腫瘤易感性升高。有文獻顯示：A患者（即純合子）的患癌率較正常人群高約100倍。而多數研究是針對ATM缺失的雜合子的，大約有1%的人是ATM缺失的雜合子。有研究顯示：AT患者的女性親屬（ATM缺失的雜合子）患乳腺癌的風險增高。后來研究證實AT攜帶者患的乳腺癌風險較正常人增加3-7倍。除了乳腺癌，AT攜帶者的人群患宮頸癌、卵巢癌等其他癌癥的風險也增高。ATM功能異常在散發性腫瘤發生與演進中也起到重要的作用。對多種散發性腫瘤如淋巴系統惡性腫瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結直腸癌等進行了總結分析，發現都存在11q22-23區域雜合性的缺失，缺失比率根據不同的腫瘤為17-50%不等，提示ATM可能會起到抑癌基因的作用。ATM主要是通過調控DDR通路而發揮抑癌的作用。在膀胱癌、乳腺癌、大腸癌和肺癌等多種腫瘤的癌前病變階段存在有較高水平的DDR，包括ATM、H2AX、Chk2、p53等DSBs的反應分子磷酸化激活，且ATM-Chk2-p53信號活化先于p53的突變。這表明，細胞處于癌前病變階段或者之前就已經開始啟動DDR，延遲或防御癌變。當DDR的某些信號分子發生突變或調控異常時，DNA的損傷應答異常、細胞周期調控異常、DNA修復功能不全等導致較多DSBs積累，進而使細胞染色體不穩定性增加，積聚的突變有可能形成或激活癌基因，最終導致腫瘤發生。總之，ATM功能異常引起腫瘤易感性增加可能是由于DNA修復和細胞周期檢查點這兩個過程均缺陷的聯合作用所致。

2 熱休克蛋白

2.1熱休克蛋白及其分類

熱休克蛋白（Heat Shock Protein，HSP）是生物受到應激，如環境中物理、化學、精神等誘導所發生應激反應而合成的蛋白質。目前熱休克蛋白尚無明確的分類標準。大多數分類方法都是根據同源性及相對分子質量的大小進行劃分，可分為HSPll0、HSP90、HSP70、HSP60、HSP27等小分子HSP及泛素等幾個家族。

2.2熱休克蛋白的生物學特性

HSP主要參與一些重要細胞的折疊、轉運和裝配的生理活動。HSP是一類高度保守的蛋白質。主要表現為不同的生物中無論進化程度如何，其分子結構都有很高的同源性。不同的HSP分子序列大部分相似或相同。生物體或組織受到應激刺激后，需要度過一個絕對的恢復期，細胞在此期間先合成HSP，然后才能獲得耐受應激刺激，如果超出一定期限，HSP就會失去保護作用[2]。它作為一種非特異性的細胞保護蛋白，可以增強應激耐受性、提高細胞存活率，并且與許多疾病的發生、發展有著密切的聯系。

2.3熱休克蛋白與大腸癌

近年來的研究發現熱休克蛋白與大腸癌的發生、發展以及對大腸癌的化療耐藥等方面都有密切的關系。趙亮[3]等研究發現伴淋巴結轉移的大腸癌組織比未發生大腸癌組織HSP27的表達增強。裴海平[4]等究發現HSP27在結腸癌中d的表達比在炎癥組織中的顯著增高，伴發淋巴結轉移的結腸癌組織中較未發生轉移的結腸癌組織中HSP27的表達增強。李永武[5]等發現HSP27、HSP60、HSP70在直腸癌中表達高，在癌旁、炎癥和正常組織中的表達低。因此說明HSP27、HSP60、HSP70可能與結腸癌癌變過程，腫瘤的發生、發展有著密切的聯系。有關HSP27與腫瘤的研究取得了一定的進展，已證實其在多種腫瘤中的過表達，但具體機制還不是十分的清楚，需要進一步研究，這對闡明腫瘤的發生機制有重大的意義。

3 結語

大腸癌的發生、發展是多因素和多階段的逐步演化過程。ATM蛋白表達或活性改變涉及了腫瘤的發生，并影響腫瘤的治療及預后，說明ATM也許能會成為今后腫瘤治療過程中新的作用靶點。熱休克蛋白在多種腫瘤的過表達已經被證實，但具體機制還不十分清楚，需要進一步研究。在今后的分子領域技術的不斷改進、知識的不斷積累，相信會對腫瘤的發病機制有更為全面和深入的了解，也對為腫瘤的臨床治療提供新的思路。

參考文獻：

[1] 李革，李春香，羅強等.ATM蛋白在不同放射敏感性大腸癌細胞株中的表達[J].中國現代醫學雜志.2010.20（23）.3559-3561.

[2] 趙亮，李祖國，丁彥青.熱休克蛋白27在大腸癌中的表達及其與淋巴結轉移的關系[J].南方醫科大學學報，2008，28（1）：41-44.