免疫療法戰腫瘤

“腫瘤免疫療法”力壓鈣鈦礦型太陽能電池、結構生物學指導疫苗設計、迷你器官等重磅成果，在《科學》雜志評選的2013年度十大科技進展中獨占鰲頭。不過，免疫療法到底是個什么樣的東西，其對付腫瘤時都有哪些神奇表現呢？

“科利”毒素

說起免疫，或許很多人都能說道兩句。比如人們常會認為，某類食物攝入有助于提高免疫力，經常發燒感冒要歸咎于免疫功能的萎靡。這些看法有些來自日常生活的經驗，有些源于對免疫學一鱗半爪的了解。不過，免疫功能賦予機體對抗疾病的能力，這幾乎是人所共知的。

長期的進化賦予機體強大而系統的免疫功能，維護著機體的健康。直到現在，對于大部分傳染性疾病，藥到病除依然是一種奢望。對付這類疾病，除了依靠免疫力自行恢復健康外，更有效地是借助疫苗的力量拒敵于外。可以說，疫苗的廣泛付諸實用，可謂醫學史上最大的進步之一。

在疫苗的幫助下，鼠疫、流感、天花等曾經殺人無數的傳染性疾病停下了屠戮生靈的腳步。人們在見識免疫之偉力的同時，也萌生出利用免疫學的手段對付腫瘤等非傳染性疾病的愿望。

事實上，研究者在1890年代就開始了這方面的嘗試。彼時的紐約有一位名叫威廉·科利（William Coley）的醫生，因為精湛的手術技能而被醫學界譽為“外科明日之星”。他遇到了一位因惡性肉瘤前來求醫的17歲少女。盡管科利盡全力為其進行了截肢手術，去除了肉眼可見的病灶，但沒過多久這名女孩依然因為腫瘤的轉移不幸離世。

這一病例對科利打擊很大，他試圖突破原有的窠臼，找到治療腫瘤的新方法。很快，一則惡性肉瘤被神奇治愈的病例給他帶來了靈感。

這位幸運患者的病灶位于臉部。在之前的治療過程中，腫瘤組織雖經數次切除，但每次都會復發，更加糟糕的是由于無菌理念在當時并未深入人心，這位患者手術創面還感染了化膿性鏈球菌。抗生素的發明尚待數十年之后，因此當時患者只能依靠自身的免疫系統來對抗鏈球菌的侵襲。這時奇跡發生了，雖然鏈球菌導致的感染讓這位患者不時高燒，但每次高燒之后，腫瘤組織都會縮小一些。在歷經數次高燒之后，不但鏈球菌的跡象蕩然無存，腫瘤組織也消失殆盡，患者最終痊愈出院。

受這一病例啟發，科利雄心勃勃地開始了大膽嘗試：向腫瘤病灶中注射鏈球菌。也許是幸運女神的眷顧，第一次嘗試便大獲成功，一位全身多處發生轉移的肉瘤患者被完全治愈，并又健康地存活了26年，最終因心臟病離開人世。

科利的成功震驚了當時的醫學界，人們將其制備的鏈球菌譽之為“科利”毒素。不過在接下來的嘗試中，科利醫生的幸運似乎用光了。雖然他猜測到此前的成功可能與免疫有關，但由于缺乏系統的前期試驗以及對個中機理的深入認識，之后受試者療效參差不齊，甚至有兩位病人命殞鏈球菌感染。

不過，腫瘤免疫治療的先河自此開啟，其潛力也被不斷地挖掘，直至今天。

兩面開花

就傳統而言，腫瘤治療的三大基石分別是手術、化療和放療。這三種方式發展到現在的確讓患者獲益良多，不過其“殺敵一千，自損八百”的缺陷也很明顯，即在腫瘤病灶得到清除或毒殺之時，機體正常組織也受到了很大損傷。

而疫苗在對抗感染性疾病的征程中戰功赫赫，將其改造成為治療性疫苗來對付腫瘤是自然而然的想法。

眾所周知，腫瘤細胞與人體正常細胞“同文同種”，只是前者一些基因的結構和功能發生突變導致其“墮入深淵”。這些腫瘤細胞就如同機體內的“間諜”一樣，不但“穿著打扮”與正常細胞多有雷同，而且在突變基因幫助下，還能避開機體免疫系統的監視。腫瘤疫苗的作用就是要調動免疫系統識別混入我方陣營的間諜，并召喚反間諜力量將腫瘤聚而殲之。

目前在此類疫苗研發中，最耀眼的莫過于以樹突狀細胞為基礎的腫瘤疫苗。2010年，美國食品與藥品監督管理局批準該國“登德雷翁”公司一款名為PROVENGE的前列腺癌疫苗上市。在上市前的臨床研究中，相較標準療法，該疫苗治療的患者多活了3～4個月。別看這短短幾個月，對于晚期前列腺癌的治療而言，已是大幅進步。

還有一個更新的病例：2011年諾貝爾醫學獎得主拉爾夫·斯坦曼是樹突狀細胞研究的奠基人和開創者，盡管他在獎項公布前3天不幸因癌中之王胰腺癌而離世，但依靠其自行制備的樹突狀細胞不斷向自身免疫系統報告癌細胞，斯坦曼雖身荷重癥，但仍帶癌生存了4年之久，遠遠超過平均水平。

如果說樹突狀細胞的作用是發送警報，那么免疫反應中抗原與抗體的結合可謂針尖對麥芒的肉搏戰，而且二者的結合就像一把鑰匙開一把鎖一樣，非常之特異。借此特點制備得到的針對特異靶點的抗體藥物因為具備高效低毒的特點，與傳統化療藥物已呈分庭抗禮之勢。

我們知道，腫瘤細胞的一個厲害之處在于它能不停地分裂增殖，而不像正常細胞那樣令行禁止。背后的原因是前者對機體的調控信號裝聾作啞，不斷地自行發出生長信號。可以想見，這時如果通過某種方式卡斷發送信號的線路，腫瘤的增殖速度必然會受到嚴重影響。

基于這一原理的抗體藥物應運而生。1997年，針對血液腫瘤的“利妥昔”單克隆抗體就被美國藥管局批準使用。過后不久，以實體瘤為攻擊靶點的“曲妥珠”單克隆抗體也獲批上市。迄今已有數十種抗體腫瘤藥物付諸臨床，研制中的更是多達數百種。

新靶點，新希望

腫瘤細胞要想在機體內安營扎寨，不但要躲避免疫系統的圍追堵截，而且還要抓住機會壯大實力，擴展地盤。科學家通過細致研究了解到腫瘤的這些特點后，便把它們當作攻擊的靶點，而免疫療法正是發起攻擊的利器。

《科學》雜志此次在評價腫瘤免疫療法時，專門提到了PD-1/PD-L這對分子。PD-1就待在T細胞上，被稱為受體，而PD-L則游離在細胞之間作為配體，這對配體-受體分子在2013年可謂大放異彩，堪稱年度明星分子。

當初在PD-1/PD-L剛被發現那會兒，研究者誤以為其與細胞凋亡有關，但此后發現它們的真正角色是幫助細胞逃避免疫系統的監視。

那么，PD-1/PD-L是如何發揮這一作用的呢？在人體的免疫系統中，對付腫瘤的主要力量是T細胞。據估計人體內的T細胞種類超過一千萬種，不同的T細胞針對著不同的病原。當T細胞識別出腫瘤細胞時，會迅速激活增殖并開展攻擊。

腫瘤細胞也不是吃素的，它通過大量生產PD-L，使之紛紛與周邊T細胞表面的PD-1相結合。這就好比沖鋒槍卡了殼一樣，T細胞此時會停止活化和增殖，腫瘤細胞也就實現不戰而屈人之兵的目的。

于是有科學家想到，如果針對PD-1/PD-L制備出一些特異性的抗體并注入機體，飽和式地與PD-1或PD-L相結合，使二者無法狼狽為奸，豈不可以化解這一難題？沒錯，根據目前研究結果，基于這一原理開發的藥物對轉移性黑色素瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌、前列腺癌或腎癌等都有不同程度的療效。在黑色素瘤領域效果尤為顯著，被很多專家認為是該領域近年來里程碑式的進步。

不過，盡管一個又一個進展為攻克腫瘤的藍圖添上更多亮色，但依然存在客觀反應率的問題。也就是說，由于腫瘤異質性的存在，即便是免疫療法也不能放之四海而皆準。可以說，腫瘤細胞與正常細胞如同哈哈鏡兩側的彼此，認識腫瘤與了解自身既是一段同步的旅程，也是一段漫長的征途。

（作者為科普作家）