臨床注冊死結

拿到自己第16周的產檢化驗單時，37歲的高齡孕婦湯玉珍（化名）差點崩潰。

在這張化驗單上，一項名為“21-三體風險度”的指標數為1：300，而參考值為<1：270。

這意味著，湯玉珍腹中的寶寶，有很大機率患上唐氏綜合征——一種可能導致先天畸形的常見胎兒疾病。

醫生建議她做羊膜穿刺以確診，但同時她也被告知，這種羊膜穿刺術有0.5%的流產風險。

就在湯玉珍萬分糾結時，醫生告訴她，可以考慮先做一項“無創產前基因檢測”的產前篩查，這種檢測方法只需抽取5毫升靜脈血，沒有流產風險，準確度高達99%。

15天后，湯玉珍拿到了這項檢測的結果，檢測報告上看似沒有定論，但是卻給了她一個稍微安心的數字“1/759340072”，這是她生出“唐娃娃”（指唐氏綜合征患兒）的概率。

在國內，和湯玉珍一樣做過這項檢測的孕婦已經超過40萬人次，但她們當中的絕大部分人并不知道，這項在各地醫院開展已久的技術，目前仍然處于國家法律法規監管的灰色地帶。

就在湯玉珍接受檢查的前一天，這項技術在國內的主要推廣者——北京華大基因研究中心（下稱華大基因），在2013年11月1日收到了國家食品藥品監督管理總局（下稱“國家食藥監總局”）的口頭通知，要求其停止相應的基因檢測臨床服務。

其中原因為何？

三度叫停

成立于1999年的華大基因是全球知名的基因研究機構，也是國內無創產前基因檢測領域的龍頭老大，早年的履歷包括了參與全球人類基因組計劃“中國部分”、水稻基因組計劃、SARS診斷試劑研究等成績。

但是，算上2013年11月的這一次，這一生物科技明星機構所提供的無創產前基因檢測臨床服務，已經被國家監管部門叫停三次之多。

最早的一次是在2012年4月，原國家食藥監總局接到一封匿名舉報信，信中說，華大基因進口未經注冊的基因測序儀及配套檢測試劑，在深圳部分醫院進行產前優生優育篩查服務。

這封舉報信被層層批轉至深圳市藥監局，深圳市藥監局隨即開展調查，結果發現，華大基因使用的是美國Illumina公司生產的Hiseq2000基因測序儀及其配套試劑，華大基因未能提供該設備及試劑的相關醫療器械或藥品注冊證明文件。

被舉報之時，華大基因的無創產前基因檢測已開展近兩年。除了海外市場，在境內，華大基因也已經為廣東、湖北和天津的多家醫院提供該項服務，檢測的樣本數占到全國的半數。

深圳市藥監局隨后下達了責令改正通知書，要求華大基因停止使用無產品注冊證書的醫療器械，依法向國家食藥監總局申報注冊，并提交書面報告。

不過，叫停通知下發后近一年時間，華大基因與各家醫院合作的收費檢測項目依舊照常運行。

為此，國家食藥監總局后來再次向華大基因下發了叫停通知。據華大基因內部人士透露，華大基因的無創產前基因檢測臨床服務受到影響，但原有的已在部分地區開展的項目，仍在正常進行。

2013年11月，國家食藥監總局第三次叫停這項未經國家監管部門批準的無創基因檢測臨床服務。

對于第三次叫停，在《財經國家周刊》記者獲得的一份華大基因向國家監管部門提交的報告中，華大基因方面表示，“將執行國家食藥監總局規范管理整頓、停止臨床商業活動的指令，將深圳臨床檢測轉為免費服務和科學驗證。”

注冊死結

面對國家有關部門的一再叫停，一家民營企業為何敢“置若罔聞”？

華大基因董事長汪建告訴《財經國家周刊》記者，華大基因并不是沒有試圖注冊，而是按照現有的政策法規，注冊程序已經成為一個無法完成的死結。

按照中國《醫療器械監督管理條例》和《醫療器械注冊管理辦法》等法規的規定，包括產前篩查在內的各種人體診斷儀器以及配套試劑，只要是用于臨床，都必須向國家藥監部門申報注冊審批。

國家食藥監總局醫療器械審評中心副主任曹國芳介紹，在注冊審批過程中，如果是進口醫療器械，除了需要提供相應的設備技術資料，還必須滿足在原產國上市的要求。

公開資料顯示，不僅是華大基因，包括貝瑞和康、安諾優達等國內眾多無創產前基因檢測臨床服務的技術提供方，所使用的都是美國Illumina公司的Hiseq系列基因測序儀及配套試劑。

而根據美國《聯邦食品、藥品和化妝品法》的510（k）條款，Hiseq測序儀及配套試劑要在美國上市，則必須通過美國食品藥物管理局（FDA）的認證審批。

Illumina公司在中國北方區的一位代理商告訴記者，除了一款小型高通量測序儀MiSeqDx已經于2013年11月獲得了美國FDA的批準，Illumina的其他系列產品，直到現在仍沒有通過FDA審批的消息。

但這并不妨礙無創產前基因檢測在美國進入臨床應用。

這位代理商表示，在FDA認證之外，美國還有一項臨床實驗室改進修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments）標準，只要對應實驗室的人員執照齊全，而且通過了政府認證的嚴格質量管理，就可以對外提供自己驗證過的收費臨床服務。

Illumina和美國另外幾家公司或機構，已通過這種標準，將無創產前基因檢測推向了美國市場。

既然已經進入臨床應用，這些美國設備制造商也就不再去大費周折，申請FDA的上市審批。

但在中國國內，并沒有與這一修正案相類似的政策，設備要臨床應用，必須注冊。

這樣，國內眾多基因研究機構和公司所使用的進口設備，也就喪失了在國內注冊審批的最基本條件。

從2009年開始，華大基因就多次向國家監管部門咨詢進口測序設備的注冊可能性，并嘗試進行注冊，但在現行的法規和規章下，申報注冊一直難有結果。

《財經國家周刊》記者獲悉，深圳市藥監局目前也正在協助華大基因與國家食藥監總局進行溝通，希望解開這個死結，解決注冊審批程序問題。

而據知情人士透露，國家食藥監總局已充分考慮實際市場情況，有可能在近期為華大基因加快審批。

曲線落地

在汪建看來，國家監管機構的謹慎并無不妥，尤其是基因這樣可能危及公眾安全與倫理的敏感技術，更加需要持續觀察，以及政策研究準備。

類似的情況在很多新興技術也同樣存在。而在政策空白期，產業最好的辦法，往往都是在確保公眾利益的基礎上，先行先試。

事實上，國內眾多公司和研究機構，也一直在試圖以其他辦法，讓無創產前基因檢測技術曲線落地。

在技術管理層面，北京市律師協會醫藥衛生法律專業委員會副主任王良鋼介紹，原國家衛生部2009年發布了《醫療技術臨床應用管理辦法》，對所有的醫療技術按照安全性、有效性等標準實行分類、分級管理。

在該辦法中，無創產前基因檢測所屬的大類別基因芯片診斷技術被劃分為第三類醫療技術，由衛生部負責臨床應用管理工作。

但2011年，在管理實踐和專家建議下，衛生部辦公廳又下發了《關于調整基因芯片診斷技術管理類別的通知》，將基因芯片診斷技術的管理類別調整為第二類醫療技術，由省級衛生行政部門負責該技術的臨床應用管理工作。

由此，繞開國家監管部門層面，直接獲取地方衛生行政部門許可成為可能。

與國家級監管部門的謹慎相比，面對無創產前基因檢測，許多地方政府及其相關部門的態度積極。在地方政府部門的支持下，這項技術得以在全國數百家醫院快速落地。

比如，2011年12月，廣東省物價局、衛生廳、人力資源和社會保障廳聯合發布《關于胎兒21-三體綜合征基因檢測篩查列入省醫療服務價格項目的通知》，對華大基因的無創產前基因檢測進行了新技術專家論證會，予以審批通過，并列入廣東省醫療服務價格項目。

在華大基因總部所處的深圳市，副市長唐杰告訴記者，2013年，深圳市政府決定由深圳市生物產業發展專項資金對無創產前基因檢測技術給予為期三年3000萬元的支持，將無創產前基因檢測納入醫保范圍。

據山東濟寧市市長梅永紅介紹，濟寧目前也已經與華大基因展開合作，不僅是唐氏綜合征檢測項目，還將新生兒遺傳性耳聾、婦女宮頸癌等4種疾病的基因檢測納入十大民生工程。

在短短半年時間內，濟寧已檢測出了8個“唐娃娃”和41個帶有可能致聾的基因缺陷的孩子，為家庭為社會提供了實實在在的幫助。

現實需求

地方政府的熱情動力，來源于無創產前基因檢測項目的巨大社會效益和經濟效益。

根據衛生部發布的《中國出生缺陷防治報告（2012）》，中國為出生缺陷的高發國，在每年約1600萬的新生兒中，先天性致愚致殘缺陷兒童總數高達90萬。

僅唐氏綜合征一項，中國各地政府每年就要支付82億元左右的經費，用于患兒的醫療和社會救濟，存活下來的出生缺陷兒童多為終生殘疾或智力障礙，給社會造成了嚴重的經濟負擔。對于普通家庭而言，所造成的心理負擔和精神痛苦更是無法用金錢來衡量。

根據華大基因、貝瑞和康提供的數據，從2011年至2013年5月，兩家機構在國內進行的總樣本數超過20萬的臨床檢測中，無創產前基因檢測的準確率的確達到了99%以上，遠高于傳統血清或B超等唐氏綜合征產前檢測技術的60%?81%。

社會對降低出生缺陷的剛性需求，帶來了不小的市場空間。

國安證券研究員馬金良分析，如果按照每年待生胎兒總數以及單次檢測費用3000元計算，無創產前診斷市場容量接近500億元，“錢”景廣闊。

不過，這也讓人產生另一個疑問，華大基因的商業化搶跑，是不是“為了人民幣服務”？

此前，就有媒體質疑，無創產前基因檢測的價格在1000?3700元左右不等，價格遠高于傳統檢測手段。

對此，汪建回應表示“冤枉”。他透露，此前檢測價格較高的一個核心原因在于，檢測試劑完全依賴于外資公司，不得不付出昂貴的成本。

“不過，我們在2013年3月已經全額收購了美國上市公司Complete Genomics，以后我們的成本會迅速地降下來。”汪建透露，預計在未來1年內，華大的無創產前基因檢測價格就將降到原來的1/5甚至更低。

這意味著，這個產業的實際規模，以及華大基因的真實收益，其實將遠低于外界預期。

追問政策

馬金良認為，在龐大的社會需求和廣闊的市場前景下，無創產前基因檢測有很大希望在政策層面最終落地，即使是進口測序儀設備注冊審批這個死結，也有辦法打開。

一個比較可行的辦法是核心設備的國產化。

2013年3月，華大基因斥資1.176億美元收購的Complete Genomics，就是一家從事測序儀生產和服務，并且擁有CLIA認證資質的公司，這次收購意味著中國基因檢測產業無自主產權測序儀設備及試劑的尷尬現狀有望打破。

但無論是打地方監管的擦邊球，或是通過設備國產化規避政策，都只是權宜之計，無創產前基因檢測技術要在全國開花，還是需要國家對無創基因檢測進行立法規劃和政策支持。

唐杰表示，過去兩年來，在藥監部門叫停華大基因的風波背后，折射的是中國基因產業法規的缺失。

他認為，藥監部門按照現行的法規監管并沒有錯，但中國現在對這種從科學發現走向產業化的新技術的監管，還處于工業化時代的思維，而生物技術是一個后工業化的產物，用工業化的政策監管，整個產業就卡死了。

梅永紅之前曾長期在科技部政策法規司主持工作。在他看來，如果一味地以現有政策法規來套突破性的技術，其合理性就要打一個大大的問號。

梅永紅認為，基因產業的發展已經不僅僅是科學家和企業家的事情，國家應該將扶持基因產業上升到國家戰略層面，建立相應的產業標準和臨床應用服務規范，制定政策引導和支持整個產業健康持續發展。

在這個過程中，中國如何讓政策立法跟上產業發展，將成為一個必須直面的考驗。