藥品冷凍干燥過程中的關(guān)鍵影響因素分析

摘 要：冷凍干燥全稱真空冷凍干燥，藥品經(jīng)過冷凍干燥后，能夠避免氧化，有利于藥品的長期保存，還能保證藥品中的成分不被破壞，保證藥品中的有效成分不再變質(zhì)和流失，并且冷凍干燥執(zhí)行封閉操作，減少了微粒和雜菌的污染，保證藥品的質(zhì)量。文章分析了藥品冷凍干燥的原理和優(yōu)點(diǎn)，探析了藥品冷凍干燥過程中的關(guān)鍵影響因素，旨在為藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的技術(shù)人員提供一定的參考。

關(guān)鍵詞：藥品；冷凍干燥；關(guān)鍵影響因素

中圖分類號：R943 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-8937（2014）9-0171-02

隨著人們生活水平的提高，生活節(jié)奏逐漸的加快，人們的更加關(guān)注藥品的療效和安全，冷凍干燥技術(shù)具有脫水徹底，保存性好的特點(diǎn)，能夠最大限度的降低藥品的失活與變性，從而有效的保存藥品的活性成分，還能保證藥品的氣味、顏色、品質(zhì)等，以此保證藥品的質(zhì)量，更好的為人們的健康提供良好的保障。此外，隨著冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用，積累了大量的理論經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為分析藥品冷凍干燥過程中的關(guān)鍵影響因素具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 藥品冷凍干燥的原理及優(yōu)點(diǎn)

藥品冷凍干燥指的是將藥品溶液在較低的溫度下進(jìn)行凍結(jié)，然后再將其放置在真空中進(jìn)行升華干燥，去除冰晶，并且等待升華完成后再對其進(jìn)行解析干燥，然后去除藥品中的結(jié)合水的干燥方法。藥品冷凍干燥的過程主要表現(xiàn)為：準(zhǔn)備藥品—預(yù)凍—升華干燥—解析干燥—密封保存這五個(gè)步驟，采用冷凍干燥的藥品，能夠在室溫下進(jìn)行長期的避光保存，在使用時(shí)，只需要添加適量的生理鹽水或者注射用水，將藥品制成懸乳液，然后就能恢復(fù)其冷凍干燥前的狀態(tài)。冷凍干燥和其他干燥方法比較，其優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

①在進(jìn)行冷凍干燥前，對藥品的藥液進(jìn)行分裝，這樣劑量相對準(zhǔn)確；

②脫水徹底，能夠進(jìn)行長期的保存，并且其還能進(jìn)行長途運(yùn)輸；

③復(fù)溶性好，通過添加適量的生理鹽水或者注射用水，藥品就能迅速的恢復(fù)到冷凍干燥前的狀態(tài)；

④被干燥的藥品能夠形成藥品“骨架”，干燥完成后藥品能夠保持原形，并且其顏色基本不變；

⑤在低壓狀況下進(jìn)行干燥，其因?yàn)槿毖醵軌蛞种颇承┘?xì)菌的活力，保證藥品不被氧化變質(zhì)；

⑥在低溫狀況下進(jìn)行干燥，能夠?qū)⑺幤分械臒崦粑镔|(zhì)保存下來。

2 藥品冷凍干燥過程中的關(guān)鍵影響因素

2.1 預(yù)凍的影響因素

2.1.1 藥品配方的影響

藥品配方中的固體含量將會影響藥品的干燥以及凍結(jié)，如果含量較高，冷凍干燥藥品結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能將變得不穩(wěn)定，藥品顆粒還可能會粘在基質(zhì)上，在干燥的過程中逸出的水蒸氣會將這些小顆粒帶到小瓶的塞子上，還可能將其帶到真空中，造成污染。因此，應(yīng)該保證藥品配方中的固體含量控制在1.5%左右，這樣能夠保證藥品在冷凍干燥后具有良好的機(jī)械性能，保證藥品的整體美觀性。

2.1.2 真空度的影響

在藥品的預(yù)凍階段，藥品溫度降低，但是由于板層的溫度一直低于藥品的溫度，這樣就會引起壓力梯度，致使藥品中的水分在不是真空的狀態(tài)下也會升華，并且這種升華過程，還會阻礙以后藥品的升華過程，導(dǎo)致藥品出現(xiàn)分層、萎縮、起皮等狀況，嚴(yán)重的可能會導(dǎo)致冷凍干燥失敗。當(dāng)藥品進(jìn)入到冷凍干燥箱后，將前箱的進(jìn)氣閥打開，或者是在藥品進(jìn)入冷凍干燥箱后，添加適量的惰性氣體，保證冷凍干燥箱內(nèi)表現(xiàn)為正壓，從而降低預(yù)凍階段藥品出現(xiàn)的升華問題，之后再進(jìn)行預(yù)凍能夠解決上述的問題。

2.1.3 溫度的影響

在進(jìn)行藥品的冷凍干燥過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)溫度過低或者溫度過高兩種狀況：當(dāng)溫度過低時(shí)，會消除或者降低會影響藥品的成型，并且還會造成資源的浪費(fèi)。由于原溶劑和輔助料性質(zhì)間的差異，致使藥品各組分冷凍的縮小或者膨脹的比例以及凍結(jié)的速率之間存在一定的差異，如果冷凍的溫度過低，很可能導(dǎo)致藥品表面出現(xiàn)裂紋，當(dāng)藥品冷凍干燥完成后分成許多小塊，不能形成一個(gè)完整的整體，例如，注射用亞葉酸鈣預(yù)凍的溫度不能低于-39 ℃，注射用奧美拉唑鈉預(yù)凍的溫度應(yīng)該低于-34 ℃；當(dāng)溫度過高時(shí)，會導(dǎo)致藥品不能完全凍結(jié)，并且在抽真空的過程中，會出現(xiàn)噴瓶、濃縮、收縮或者起泡等問題，并且這些問題都是不可逆的，要重的影響藥品的外觀，甚至可能導(dǎo)致整個(gè)冷凍干燥過程的失敗。因此，選擇合適的預(yù)凍溫度，將預(yù)凍至過冷溫度之下19～24 ℃之間，或者將預(yù)凍溫度的控制在藥品凍結(jié)點(diǎn)5 ℃以內(nèi)，還可以是控制在共晶溫度9～14 ℃之間，這樣能夠有效的提高藥品的冷凍干燥效果。

2.1.4 時(shí)間的影響

由于藥品傳熱滯后性的影響，致使藥品溫度降低的速率存在一定的差異，為了保證藥品在同一溫度下的預(yù)凍速率，當(dāng)藥品降到凍結(jié)溫度后，還應(yīng)該保溫一定的時(shí)間，保證藥品凍牢完全。預(yù)凍的時(shí)間通常選用在0.4～1.9 h之間，在實(shí)際的預(yù)凍過程中，應(yīng)該根據(jù)藥品的配方、傳熱介質(zhì)的性質(zhì)、板層面積、藥品裝量等，綜合考慮各個(gè)方面的因素后，再進(jìn)行預(yù)凍時(shí)間的調(diào)整，這樣能夠保證藥品預(yù)凍的效果。

2.2 升華干燥的影響因素

2.2.1 真空度的影響

真空度對水分子的擴(kuò)散以及熱量的傳遞都會造成一定的影響，如果真空度過高，由于藥品的熱對流傳遞效果相對較差，會降低冷凍干燥的速率，如果真空度過低，則會明顯的降低升華干燥的速率。根據(jù)實(shí)踐證明，只有將真空度控制在一定的范圍，才能提高藥品升華干燥的效率，顯著的縮短升華干燥的周期，例如，在控制真空度之前，注射用重組人干擾素、注射用胸腺肽、注射用苦參素、注射用銀杏內(nèi)酯的升華干燥周圍分別為44 h、48 h、61 h、91 h，當(dāng)控制好真空度后，這三者的升華干燥周期分別表現(xiàn)為26 h、28 h、36 h、41 h。因此，控制好真空度，對保證產(chǎn)品的質(zhì)量以及縮短生產(chǎn)周期具有十分重要的作用，藥品的真空度通常控制在6～15 Pa之間，嚴(yán)格的控制好升華干燥的真空度，能夠?qū)⒗鋬龈稍镏芷诳s短33%～50%。

2.2.2 溫度的影響。

將藥品升華干燥的溫度控制在共熔點(diǎn)左右，其溫度越接近共熔點(diǎn)，藥品升華干燥的速率越快，但是在一定的真空度下，升華干燥的熱量都用于藥品中水分的升華，但是藥品本身的溫度變化不大，縮短生產(chǎn)周期的同時(shí)，還不影響冷凍干燥的效果。對于容易成型、性質(zhì)穩(wěn)定或者加甘露醇等輔料相對較大的藥品來說，將溫度控制在最高允許溫度，并且適當(dāng)?shù)难娱L升溫的時(shí)間，對保證升華干燥的效果具有很大的幫助，如果藥品處于工藝摸索階段，并且藥品較難生產(chǎn)，并且藥瓶性能不穩(wěn)定，應(yīng)該將溫度控制在藥品的共熔點(diǎn)以下3～4 ℃，然后進(jìn)行階梯式升溫干燥，這樣不僅能夠直觀的觀察藥品各階段的變化狀況，還能保證升華干燥的安全，進(jìn)一步完善藥品的升華干燥。

2.3 解吸干燥的影響因素

解吸干燥是藥品冷凍干燥的第二次干燥，其主要的作用是進(jìn)一步去除藥品中吸附的水分，保證藥品中的含水量符合藥品的工藝要求。影響吸附干燥的因素包括以下幾個(gè)方面：其一，含水量的影響，解吸干燥的時(shí)間通常是由藥品中的水分殘留量來決定的，如果殘留的水量過多，將會延長解吸干燥的時(shí)間，因此，為了盡可能縮短解吸干燥的周期，應(yīng)該將藥品的含水量控制在2.5%以下，最理想的水分含量為小于1.5%；其二，溫度的影響，在升華干燥完成后，藥品中通常還含有9%左右的結(jié)合水，為了除去藥品中的結(jié)合水，應(yīng)該克服水的結(jié)合力，這時(shí)應(yīng)該逐漸的升高溫度梯度，但是在升溫的過程中，應(yīng)該密切的關(guān)注升溫的整個(gè)過程，并且應(yīng)該嚴(yán)格的控制熱量輸入，將其控制在24～29 ℃之間，例如，注射用重組人干擾素的最高溫度控制為35 ℃， 注射用胸腺肽的最高溫度控制為38 ℃，注射用穿琥寧的最高溫度控制為49 ℃，注射用阿奇霉素最高溫度控制為54 ℃，注射用奧美拉唑坐高溫度控制為34 ℃，在解吸干燥的過程中，還應(yīng)該防止樣品過干；其三，真空度的影響，當(dāng)解吸干燥的溫度完全達(dá)到導(dǎo)熱媒設(shè)定值時(shí)，適當(dāng)?shù)恼{(diào)高真空度，這樣能夠加快溫度升高的速率，有利于藥品的傳熱，這樣能夠加快解吸干燥升華的速率，縮短冷凍干燥的周期。因此，為了保證藥品的經(jīng)濟(jì)性和穩(wěn)定性，應(yīng)該嚴(yán)格的控制藥品的解吸干燥過程。

2.4 密封保存的影響因素

想要保證藥品在保存的過程中不被污染，或者防止藥品吸潮，就應(yīng)該控制好以下幾個(gè)方面：其一，廢品的剔除，廢品的剔除主要針對的是危及藥品安全和質(zhì)量的半成品的剔除，例如空瓶、插探頭的瓶、無塞的瓶、倒瓶、歪瓶等，在保存的過程中，其壓塞時(shí)往往不能壓緊瓶塞，給藥品的保存帶來一定的危害，因此，在保存的過程中，應(yīng)該在出料的過程中完成對瓶塞的剔除，然后選擇合適的位置放置藥品；其二，跳塞的處理，由于在瓶子、膠塞以及清洗操作的影響，導(dǎo)致冷凍干燥后，許多藥品的膠塞壓不緊，在儲存的過程中，很容易導(dǎo)致出現(xiàn)跳塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此，應(yīng)該將板層壓下后再進(jìn)氣，這樣在瓶內(nèi)形成負(fù)壓，塞子自動塞緊瓶口，有效的解決跳塞的問題；其三，儲存在箱內(nèi)的真空度，藥品在長期儲存的過程中，會出現(xiàn)變質(zhì)、萎縮的狀況，這跟藥品的后期處理相關(guān)，為了解決該問題，應(yīng)該向瓶內(nèi)填充一些惰性氣體，并且在充入氣體之前，應(yīng)該保證氣體的干燥和無菌，保證瓶內(nèi)的真空度，保證膠塞的密封性，保證藥品能夠長期的保存；其四，保存溫度，如果保存溫度不合理，將會縮短藥品的保質(zhì)期，例如注射用重組人干擾素的儲存溫度應(yīng)該控制在2～8 ℃之間，進(jìn)行避光保存，保存期限為2年，注射用胸腺肽的儲藏溫度應(yīng)該控制在1～7 ℃，在涼暗處保存，其保存期限為1.5年。

3 結(jié) 語

總而言之，控制好藥品冷凍干燥過程中的關(guān)鍵影響因素，對保證藥品的質(zhì)量具有十分重要的作用。因此，在實(shí)踐的過程中，應(yīng)該不斷的研究影響藥品冷凍干燥的各個(gè)因素，將未知的問題明了化，將復(fù)雜的問題簡單化，將藥品的冷凍干燥變得不再難以捉摸，從而有效的解決冷卻干燥過程中的各種問題，以此保證藥品的質(zhì)量，進(jìn)而保證藥品的穩(wěn)定性和經(jīng)濟(jì)性。

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